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KCNA3

El canal de potasio dependiente de voltaje, subfamilia relacionada con el agitador, miembro 3 , también conocido como KCNA3 o K v 1.3 , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen KCNA3 . [5] [6] [7]

Los canales de potasio representan la clase más compleja de canales iónicos dependientes del voltaje desde puntos de vista tanto funcionales como estructurales. Sus diversas funciones incluyen la regulación de la liberación de neurotransmisores, la frecuencia cardíaca, la secreción de insulina, la excitabilidad neuronal, el transporte de electrolitos epiteliales, la contracción del músculo liso y el volumen celular. Se han identificado cuatro genes de canales de potasio relacionados con la secuencia (shaker, shaw, shab y shal) en Drosophila , y se ha demostrado que cada uno de ellos tiene homólogos humanos.

Este gen codifica un miembro de la subfamilia de los canales de potasio dependientes del voltaje y relacionados con los shakers . Este miembro contiene seis dominios que abarcan la membrana con una repetición de tipo shaker en el cuarto segmento. Pertenece a la clase de los rectificadores retardados , cuyos miembros permiten que las células nerviosas se repolaricen de manera eficiente después de un potencial de acción. Desempeña un papel esencial en la proliferación y activación de las células T. Este gen parece no tener intrones y se agrupa junto con los genes KCNA2 y KCNA10 en el cromosoma 1. [5]

Función

KCNA3 codifica el canal K v 1.3 dependiente de voltaje , que se expresa en linfocitos T y B. [6] [8] [9] [10] [11] [12] [13] Todas las células T humanas expresan aproximadamente 300 canales K v 1.3 por célula junto con 10-20 canales K Ca 3.1 activados por calcio . [14] [15] Tras la activación, las células T de memoria central e ingenua aumentan la expresión del canal K Ca 3.1 a aproximadamente 500 canales por célula, mientras que las células T de memoria efectora aumentan la expresión del canal K v 1.3. [14] [15] Entre las células B humanas, las células B ingenuas y de memoria temprana expresan pequeñas cantidades de canales K v 1.3 y K Ca 3.1 cuando están inactivas, y aumentan la expresión de K Ca 3.1 después de la activación. [16] Por el contrario, las células B de memoria con cambio de clase expresan una gran cantidad de canales K v 1.3 por célula (aproximadamente 1500/célula) y esta cantidad aumenta después de la activación. [16]

K v 1.3 está físicamente acoplado a través de una serie de proteínas adaptadoras al complejo de señalización del receptor de células T y se dirige a la sinapsis inmunológica durante la presentación del antígeno . [17] [18] Sin embargo, el bloqueo del canal no impide la formación de sinapsis inmunológicas. [18] K v 1.3 y K Ca 3.1 regulan el potencial de membrana y la señalización de calcio de las células T. [14] La entrada de calcio a través del canal CRAC es promovida por el eflujo de potasio a través de los canales de potasio K v 1.3 y K Ca 3.1. [18] [19]

El bloqueo de los canales K v 1.3 en las células T de memoria efectoras suprime la señalización de calcio, la producción de citocinas ( interferón-gamma , interleucina 2 ) y la proliferación celular. [14] [15] [18] In vivo, los bloqueadores de K v 1.3 paralizan las células T de memoria efectoras en los sitios de inflamación y previenen su reactivación en los tejidos inflamados. [19] Por el contrario, los bloqueadores de K v 1.3 no afectan el alojamiento y la motilidad dentro de los ganglios linfáticos de las células T de memoria central y vírgenes, muy probablemente porque estas células expresan el canal K Ca 3.1 y, por lo tanto, están protegidas del efecto del bloqueo de K v 1.3. [19]

Se ha informado que K v 1.3 se expresa en la membrana mitocondrial interna de los linfocitos. [20] Se ha sugerido que la proteína apoptótica Bax se inserta en la membrana mitocondrial externa y ocluye el poro de K v 1.3 a través de un residuo de lisina . [21] Por lo tanto, la modulación de K v 1.3 puede ser uno de los muchos mecanismos que contribuyen a la apoptosis. [20] [21] [22] [23] [24]

Importancia clínica

Autoinmune

En pacientes con esclerosis múltiple (EM), las células T específicas de mielina asociadas a la enfermedad de la sangre son predominantemente células T de memoria efectoras independientes de la coestimulación [25] que expresan grandes cantidades de canales K v 1.3. [15] [18] Las células T en las lesiones de EM en las lesiones cerebrales post mortem también son predominantemente células T de memoria efectoras que expresan grandes cantidades del canal K v 1.3. [26] En niños con diabetes mellitus tipo 1 , las células T específicas de insulina y GAD65 asociadas a la enfermedad aisladas de la sangre son células T de memoria efectoras que expresan grandes cantidades de canales K v 1.3, y lo mismo ocurre con las células T del líquido articular sinovial de pacientes con artritis reumatoide . [18] Las células T con otras especificidades de antígeno en estos pacientes eran células T de memoria central o ingenuas que regulan positivamente el canal K Ca 3.1 tras la activación. [18] En consecuencia, debería ser posible suprimir selectivamente las células T de memoria efectoras con un bloqueador específico de K v 1.3 y, por lo tanto, mejorar muchas enfermedades autoinmunes sin comprometer la respuesta inmunitaria protectora. En estudios de prueba de concepto, los bloqueadores de K v 1.3 han prevenido y tratado enfermedades en modelos de rata de esclerosis múltiple, diabetes mellitus tipo 1, artritis reumatoide, dermatitis de contacto e hipersensibilidad de tipo retardado. [18] [27] [28] [29] [30]

En concentraciones terapéuticas, los bloqueadores no causaron ninguna toxicidad clínicamente evidente en roedores, [18] [27] y no comprometieron la respuesta inmune protectora a la infección viral aguda de influenza y la infección bacteriana aguda de clamidia . [19] Muchos grupos están desarrollando bloqueadores de K v 1.3 para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. [31]

Metabólico

K v 1.3 también se considera un objetivo terapéutico para el tratamiento de la obesidad, [32] [33] para mejorar la sensibilidad a la insulina periférica en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 , [34] y para prevenir la resorción ósea en la enfermedad periodontal . [35] Una variación genética en la región promotora de K v 1.3 está asociada con una baja sensibilidad a la insulina y una tolerancia a la glucosa deteriorada . [36]

Neurodegeneración

Se ha descubierto que los canales K v 1.3 se expresan en gran medida en la microglia activada y asociada a la placa en cerebros post mortem de pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) humanos [37], así como en modelos de ratón con patología de EA. [38] Los registros de fijación de parche y los estudios de citometría de flujo realizados en microglia de ratón aislada de forma aguda han confirmado la regulación positiva de los canales K v 1.3 con la progresión de la enfermedad en modelos de EA de ratón. [38] [39] También se ha descubierto que el gen del canal K v 1.3 es un regulador de las respuestas microgliales proinflamatorias. [40] Se ha descubierto que el bloqueo selectivo de los canales K v 1.3 por la pequeña molécula Pap1, así como por un péptido basado en la toxina de la anémona de mar, el péptido ShK-223, limita la carga de placa de beta amiloide en modelos de EA de ratón, potencialmente a través de una mayor eliminación por la microglia. [38] [39]

Bloqueadores

La K v 1.3 está bloqueada [35] por varios péptidos de criaturas venenosas, incluyendo escorpiones (ADWX1, OSK1, [41] margatoxina , [42] kaliotoxina , caribdotoxina , noxiustoxina , anuroctoxina , OdK2 [43] ) [44] [45] y anémona de mar ( ShK , [46] [47] [48] [49] [50] ShK-F6CA, ShK-186, ShK-192, [51] BgK [52] ), y por compuestos de moléculas pequeñas (por ejemplo, PAP-1, [53] Psora-4, [54] correlida, [55] benzamidas, [56] CP339818, [57] progesterona [58] y el fármaco antilepromatoso clofazimina [59] ). Se ha informado que el bloqueador K v 1.3 clofazimina es eficaz en el tratamiento de la enfermedad crónica de injerto contra huésped , [60] lupus cutáneo , [61] [62] y psoriasis pustulosa [63] [64] en humanos. Además, la clofazimina en combinación con los antibióticos claritromicina y rifabutina indujo la remisión durante aproximadamente 2 años en pacientes con enfermedad de Crohn , pero el efecto fue temporal; se pensó que el efecto se debía a la actividad antimicobacteriana , pero bien podría haber sido un efecto inmunomodulador de la clofazimina. [65]

Véase también

Referencias

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Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .