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Kaliotoxin

La kaliotoxina (KTX) inhibe el flujo de potasio a través del canal de potasio dependiente de voltaje Kv1.3 y los canales de potasio activados por calcio al bloquear físicamente la entrada del canal e inducir un cambio conformacional en el filtro de selectividad K + - del canal. [1]

Fuentes

KTX es una neurotoxina derivada del escorpión Androctonus mauretanicus mauretanicus , que se encuentra en Oriente Medio y el norte de África . [2]

Química

La kaliotoxina es una cadena polipeptídica de 4 kDa que contiene 38 aminoácidos . La fórmula es C 171 H 283 N 55 O 49 S 8 . La secuencia tiene una gran homología con la iberiotoxina de Buthus tumulus , la caribdotoxina de Leiurus quinquestriatus y la noxiustoxina de Centruroides noxius . Un sitio importante de la toxina es la cadena lateral K27 (una lisina en el lugar 27 de la secuencia de la proteína), que ingresa al poro y sobresale hacia el filtro de selectividad del canal. [3] [4]

Objetivo

KTX se une al canal de potasio dependiente de voltaje Kv1.3 y a los canales de potasio activados por calcio ( canales BK ). [3] [2] [5] [6] Estos canales controlan varios procesos reguladores, incluida la liberación de neurotransmisores , la frecuencia cardíaca, la secreción de insulina y la contracción del músculo liso . [7] Los canales Kv1.3 también desempeñan un papel fundamental en la regulación de la función de las células T de memoria efectoras, el subconjunto implicado en muchos trastornos autoinmunes, y el bloqueo de los canales Kv1.3 por kaliotoxina mejora la enfermedad en modelos de rata de esclerosis múltiple y resorción ósea debido a periodontitis. [8] [9] [10]

Modo de acción

La toxina se une al vestíbulo externo del canal, y un residuo crítico de lisina (K27), sobresale dentro del poro y lo tapona. [6] [11] El grupo amino cargado positivamente de la cadena K27 encaja en el filtro de selectividad cerca de la cadena G77 ( glicina ) del canal, provocando un cambio conformacional del filtro de selectividad de los canales. [11] De este modo, los grupos hidrófobos de la cadena lateral K27 reemplazan las moléculas de agua en la región de entrada del poro. Así, el poro se bloquea mediante un tapón directo en la región del poro del canal y se induce un cambio conformacional en el filtro de selectividad. Al determinar la estructura de la solución de la kaliotoxina y las toxinas relacionadas, y mediante el uso de mutagénesis complementaria y cumplimiento electrostático, fue posible determinar la arquitectura del sitio de unión de la toxina en el vestíbulo externo del canal Kv1.3. [6] [11] Este vestíbulo tiene un ancho de - 28-32 A en su margen exterior, un ancho de - 28-34 A en su base y una profundidad de - 4-8 A; el poro tiene un ancho de 9-14 ~A en su entrada externa y se estrecha hasta un ancho de 4-5 A a una profundidad de - 5-7 A desde el vestíbulo. [6] [11] Estas dimensiones son notablemente similares a las del vestíbulo exterior del canal bacteriano KcsA que se determinó mediante cristalografía de rayos X [12] [13] [3] [14]

Referencias

  1. ^ Yu, Kunqian; Fu, Wei; Liu, Hong; Luo, Xiaomin; Chen, Kai Xian; Ding, Jianping; Shen, Jianhua; Jiang, Hualiang (2004). "Simulaciones computacionales de interacciones de toxinas de escorpión con el canal de iones de potasio dependiente de voltaje". Revista biofísica . 86 (6): 3542–3555. Bibcode :2004BpJ....86.3542Y. doi :10.1529/biophysj.103.039461. PMC  1304258 . PMID  15189853.
  2. ^ ab Crest, M; Jacquet, G; Gola, M; Zerrouk, H; Benslimane, A; Rochat, H; Mansuelle, P; Martin-Eauclaire, MF (1992). "Kaliotoxina, un nuevo inhibidor peptidílico de los canales de K+ activados por Ca(2+) neuronales de tipo BK caracterizados a partir del veneno de Androctonus mauretanicus mauretanicus". Revista de química biológica . 267 (3). Elsevier BV: 1640–1647. doi : 10.1016/s0021-9258(18)45993-5 . ISSN  0021-9258.
  3. ^ abc Lange, Adam; Giller, Karin; Hornig, Sönke; Martin-Eauclaire, Marie-France; Pongs, Olaf; Becker, Stefan; Baldus, Marc (2006). "Cambios conformacionales inducidos por toxinas en un canal de potasio revelados por RMN de estado sólido". Nature . 440 (7086): 959–962. Bibcode :2006Natur.440..959L. doi :10.1038/nature04649. ISSN  1476-4687. PMID  16612389 . Consultado el 31 de julio de 2024 .
  4. ^ Korukottu, Jegannath; Schneider, Robert; Vijayan, Vinesh; Lange, Adam; Pongs, Olaf; Becker, Stefan; Baldus, Marc; Zweckstetter, Markus (4 de junio de 2008). "Determinación de la estructura tridimensional de alta resolución de la kaliotoxina mediante espectroscopia de RMN de estado sólido". PLOS ONE . ​​3 (6): e2359. Bibcode :2008PLoSO...3.2359K. doi : 10.1371/journal.pone.0002359 . ISSN  1932-6203. PMC 2387072 . PMID  18523586. 
  5. ^ Zachariae, Ulrich; Schneider, Robert; Velisetty, Phanindra; Lange, Adam; Seeliger, Daniel; Wacker, Sören J.; Karimi-Nejad, Yasmin; Vriend, Gert; Becker, Stefan; Pongs, Olaf; Baldus, Marc; de Groot, Bert L. (2008). "El mecanismo molecular de los cambios conformacionales inducidos por toxinas en un canal de potasio: relación con la inactivación de tipo C". Estructura . 16 (5). Elsevier BV: 747–754. doi :10.1016/j.str.2008.01.018. hdl : 11858/00-001M-0000-0012-DBFE-1 . ISSN  0969-2126. Número de modelo:  PMID18462679.
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  7. ^ Wickenden, Alan D (2002). "Los canales de K+ como dianas terapéuticas de fármacos". Farmacología y terapéutica . 94 (1–2). Elsevier BV: 157–182. doi :10.1016/s0163-7258(02)00201-2. ISSN  0163-7258. PMID  12191600.
  8. ^ Beeton, Christine; Barbaria, Jocelyne; Giraud, Pierre; Devaux, Jerome; Benoliel, Anne-Marie; Gola, Maurice; Sabatier, Jean Marc; Bernard, Dominique; Crest, Marcel; Béraud, Evelyne (15 de enero de 2001). "El bloqueo selectivo de los canales de K+ dependientes del voltaje mejora la encefalomielitis autoinmune experimental e inhibe la activación de las células T". The Journal of Immunology . 166 (2). La Asociación Estadounidense de Inmunólogos: 936–944. doi :10.4049/jimmunol.166.2.936. ISSN  0022-1767. PMID  11145670.
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  11. ^ abcd Aiyar, Jayashree; Rizzi, James P.; Gutman, George A.; Chandy, K. George (1996). "La secuencia característica de los canales de potasio dependientes del voltaje se proyecta hacia el vestíbulo externo". Journal of Biological Chemistry . 271 (49). Elsevier BV: 31013–31016. doi : 10.1074/jbc.271.49.31013 . ISSN  0021-9258. PMID  8940091.
  12. ^ Doyle, Declan A.; Cabral, João Morais; Pfuetzner, Richard A.; Kuo, Anling; Gulbis, Jacqueline M.; Cohen, Steven L.; Chait, Brian T.; MacKinnon, Roderick (3 de abril de 1998). "La estructura del canal de potasio: base molecular de la conducción y selectividad de K+". Science . 280 (5360): 69–77. Bibcode :1998Sci...280...69D. doi :10.1126/science.280.5360.69. ISSN  0036-8075. PMID  9525859.
  13. ^ MacKinnon, Roderick; Cohen, Steven L.; Kuo, Anling; Lee, Alice; Chait, Brian T. (3 de abril de 1998). "Conservación estructural en canales de potasio procariotas y eucariotas". Science . 280 (5360): 106–109. Bibcode :1998Sci...280..106M. doi :10.1126/science.280.5360.106. ISSN  0036-8075. PMID  9525854.
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