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ORAI1

La proteína 1 del canal de calcio activado por liberación de calcio es un canal iónico selectivo de calcio que en los humanos está codificado por el gen ORAI1 . [5] [6] [7] Los canales Orai juegan un papel importante en la activación de los linfocitos T. La mutación de pérdida de función de Orai1 causa inmunodeficiencia combinada grave (SCID) en humanos [5] La familia orai de mamíferos tiene dos homólogos adicionales , Orai2 y Orai3. Las proteínas Orai no comparten homología con ninguna otra familia de canales iónicos de ninguna otra proteína conocida. Tienen 4 dominios transmembrana y forman hexámeros.

Estructura y función

Los canales ORAI se activan cuando se agotan los depósitos de calcio internos, lo que se denomina mecanismo "operado por depósitos" o "capacitativo". [8] Son componentes moleculares de las "corrientes de calcio activadas por liberación de calcio" ( ICRAC ). Tras la activación de la fosfolipasa C por varios receptores de la superficie celular, se forma trifosfato de inositol que libera calcio del retículo endoplasmático . La disminución de la concentración de calcio en el retículo endoplasmático es detectada por la proteína STIM1 . STIM1 se agrupa cuando se agotan los depósitos de calcio y forma "puntos", y se reubica cerca de la membrana plasmática, donde activa ORAI1 a través de la interacción proteína-proteína. [9] [10] [11] [12]

En 2012, se publicó una estructura cristalina de 3,35 angstroms (Å) del canal Orai de Drosophila , que comparte un 73% de identidad de secuencia con el Orai1 humano dentro de su región transmembrana . [13] La estructura, que se cree que muestra el estado cerrado del canal, reveló que un solo canal está compuesto por seis subunidades Orai, con los dominios transmembrana dispuestos en anillos concéntricos alrededor de un poro acuoso central formado exclusivamente por la primera hélice transmembrana de cada subunidad. Las hélices transmembrana 2 y 3 rodean a TM1 y se plantea la hipótesis de que lo protegen de la bicapa lipídica circundante y brindan soporte estructural. La cuarta hélice transmembrana forma la capa más externa.

Relevancia clínica

Las mutaciones de ORAI1 están asociadas con la inmunodeficiencia 9 y la miopatía tubular agregada tipo 2 (TAM2). [14]

Ligandos

Inhibidores

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000276045 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000049686 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ ab Feske S, Gwack Y, Prakriya M, Srikanth S, Puppel SH, Tanasa B, Hogan PG, Lewis RS, Daly M, Rao A (mayo de 2006). "Una mutación en Orai1 causa inmunodeficiencia al anular la función del canal CRAC". Nature . 441 (7090): 179–85. Bibcode :2006Natur.441..179F. doi :10.1038/nature04702. PMID  16582901. S2CID  1605392.
  6. ^ Vig M, Peinelt C, Beck A, Koomoa DL, Rabah D, Koblan-Huberson M, Kraft S, Turner H, Fleig A, Penner R, Kinet JP (mayo de 2006). "CRACM1 es una proteína de membrana plasmática esencial para la entrada de Ca2+ operada por el depósito". Science . 312 (5777): 1220–3. Bibcode :2006Sci...312.1220V. doi :10.1126/science.1127883. PMC 5685805 . PMID  16645049. 
  7. ^ Zhang SL, Yeromin AV, Zhang XH, Yu Y, Safrina O, Penna A, Roos J, Stauderman KA, Cahalan MD (junio de 2006). "La detección de ARNi en todo el genoma del influjo de Ca(2+) identifica genes que regulan la actividad del canal de Ca(2+) activado por la liberación de Ca(2+)". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 103 (24): 9357–62. doi : 10.1073/pnas.0603161103 . PMC 1482614 . PMID  16751269. 
  8. ^ Putney JW (septiembre de 2009). "Entrada de calcio capacitiva: del concepto a las moléculas". Reseñas inmunológicas . 231 (1): 10–22. doi :10.1111/j.1600-065X.2009.00810.x. PMID  19754887. S2CID  32303982.
  9. ^ Park CY, Hoover PJ, Mullins FM, Bachhawat P, Covington ED, Raunser S, Walz T, Garcia KC, Dolmetsch RE, Lewis RS (marzo de 2009). "STIM1 agrupa y activa los canales CRAC mediante la unión directa de un dominio citosólico a Orai1". Cell . 136 (5): 876–90. doi :10.1016/j.cell.2009.02.014. PMC 2670439 . PMID  19249086. 
  10. ^ Zhou Y, Meraner P, Kwon HT, Machnes D, Oh-hora M, Zimmer J, Huang Y, Stura A, Rao A, Hogan PG (enero de 2010). "STIM1 activa el canal de calcio operado por el almacén ORAI1 in vitro". Nature Structural & Molecular Biology . 17 (1): 112–6. doi :10.1038/nsmb.1724. PMC 2902271 . PMID  20037597. 
  11. ^ Gudlur A, Zhou Y, Hogan PG (1 de enero de 2013). "Interacciones STIM-ORAI que controlan el canal CRAC". Temas actuales en membranas . 71 : 33–58. doi :10.1016/b978-0-12-407870-3.00002-0. ISBN . 9780124078703. Número de identificación personal  23890110.
  12. ^ Zhou Y, Srinivasan P, Razavi S, Seymour S, Meraner P, Gudlur A, Stathopulos PB, Ikura M, Rao A, Hogan PG (agosto de 2013). "Activación inicial de STIM1, el regulador de la entrada de calcio operada por el depósito". Nature Structural & Molecular Biology . 20 (8): 973–81. doi :10.1038/nsmb.2625. PMC 3784406 . PMID  23851458. 
  13. ^ Hou X, Pedi L, Diver MM, Long SB (diciembre de 2012). "Estructura cristalina del canal de calcio activado por liberación de calcio Orai". Science . 338 (6112): 1308–13. Bibcode :2012Sci...338.1308H. doi :10.1126/science.1228757. PMC 3695727 . PMID  23180775. 
  14. ^ "MODULADOR DE CALCIO ACTIVADO POR LIBERACIÓN DE CALCIO ORAI 1; ORAI1". www.omim.org . Consultado el 13 de noviembre de 2023 .
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