Sus papeles son reconocidos por los particulares toques excéntricos y dramáticos en sus películas, tales como Pretty in Pink, Sex, Lies, and Videotape, Crash, Stargate, Wolf o Secretary.
Sus papeles más famosos en la televisión son el del abogado Alan Shore en la serie The Practice, su spin-off Boston Legal, por el que ganó tres premios Emmy, y como Raymond Reddington en la serie The Blacklist, donde se aprecia la calidad del actor; además, proporcionó la voz y captura de movimiento para el personaje de Ultron en la película de Marvel Studios Avengers: Age of Ultron.
Spader consiguió debutar en el cine con Team-Mates (1978), una comedia que sería continuada por Amor sin fin (1981), drama romántico dirigido por Franco Zeffirelli.
Otras películas de culto, como Dream Lover (1993) junto con Mädchen Amick y Secretary (2002), contienen un estilo actoral mucho más desarrollado como un carismático galán.
[3] James Spader estuvo casado con la decoradora Victoria Wheel desde 1987 hasta que pidió el divorcio en 2004, unión de la cual nacieron dos varones: Elijah y Sebastian.