Los bacteriófagos filamentosos son una familia de virus ( Inoviridae ) que infectan bacterias o bacteriófagos . Reciben su nombre por su forma filamentosa, una cadena parecida a un gusano (larga, delgada y flexible, que recuerda a un trozo de espagueti cocido), de unos 6 nm de diámetro y unos 1000-2000 nm de longitud. [1] [2] [3] [4] [5] Esta forma distintiva refleja su método de replicación : la capa del virión comprende cinco tipos de proteínas virales, que se encuentran en la membrana interna de la bacteria huésped durante el ensamblaje del fago, y estas proteínas se agregan al ADN del virión naciente a medida que se extruye a través de la membrana. La simplicidad de los fagos filamentosos los convierte en un organismo modelo atractivo para la investigación en biología molecular , y también han demostrado ser prometedores como herramientas en nanotecnología e inmunología .
Características
Los bacteriófagos filamentosos se encuentran entre los organismos vivos más simples que se conocen, con muchos menos genes que los bacteriófagos con cola clásicos estudiados por el grupo de los fagos a mediados del siglo XX. La familia contiene 29 especies definidas, divididas en 23 géneros. [6] [7] Sin embargo, la extracción de conjuntos de datos genómicos y metagenómicos mediante un enfoque de aprendizaje automático condujo al descubrimiento de 10.295 secuencias similares a inovirus en casi todos los filos bacterianos en prácticamente todos los ecosistemas, lo que indica que este grupo de virus es mucho más diverso y está más extendido de lo que se creía originalmente. [5]
Tres bacteriófagos filamentosos, fd, f1 y M13, fueron aislados y caracterizados por tres grupos de investigación diferentes a principios de la década de 1960, pero son tan similares que a veces se los agrupa bajo el nombre común "Ff", que son miembros del género Inovirus , como lo reconoce el Comité Internacional de Taxonomía de Virus (ICTV). [8] [9] La estructura molecular de los fagos Ff se determinó utilizando varias técnicas físicas, especialmente difracción de fibra de rayos X , [2] [6] RMN de estado sólido y microscopía crioelectrónica . [10] Las estructuras de la cápside del fago y de algunas otras proteínas del fago están disponibles en el Protein Data Bank. [6] El ADN monocatenario del fago Ff recorre el núcleo central del fago y está protegido por una capa proteica cilíndrica formada por miles de subunidades proteicas de la capa principal de hélice alfa idénticas codificadas por el gen 8 del fago. La proteína del gen 8 se inserta en la membrana plasmática como un paso temprano en el ensamblaje del fago. [2] Algunas cepas de fagos tienen una "secuencia líder" en la proteína del gen 8 para promover la inserción en la membrana, pero otras no parecen necesitar la secuencia líder. Los dos extremos del fago están cubiertos por unas pocas copias de proteínas que son importantes para la infección de las bacterias hospedadoras y también para el ensamblaje de partículas fágicas nacientes. Estas proteínas son los productos de los genes 3 y 6 del fago en un extremo del fago y de los genes 7 y 9 del fago en el otro extremo. Los estudios de difracción de fibras identificaron dos clases estructurales de fagos, que difieren en los detalles de la disposición de la proteína del gen 8. La clase I tiene un eje de rotación que relaciona las proteínas de la cubierta del gen 8, mientras que para la clase II este eje de rotación se reemplaza por un eje de hélice. Esta diferencia técnica tiene poco efecto perceptible en la estructura general del fago, pero la cantidad de datos de difracción independientes es mayor para la clase II simétrica que para la clase I. Esto ayudó a determinar la estructura del fago Pf1 de clase II y, por extensión, la estructura de clase I. [2] [6]
La clase estructural I incluye las cepas fd, f1, M13 del género Inovirus así como If1 (de la especie Escherichia virus If1 de ICTV , género Infulavirus ) [11] e IKe (de la especie Salmonella virus IKe de ICTV , género Lineavirus ), [12] mientras que la clase II incluye las cepas Pf1 (de la especie Pseudomonas virus Pf1 de ICTV del género Primolicivirus ), [13] y quizás también Pf3 (de la especie Pseudomonas virus Pf3 de ICTV del género Tertilicivirus ), [14] Pf4 [15] y PH75 (de la especie propuesta por NCBI Thermus phage PH75 , incertae sedis dentro de Inoviridae ). [16]
El ADN aislado del fago fd (del género Inovirus ) es monocatenario y topológicamente circular. Es decir, la hebra única de ADN se extiende desde un extremo de la partícula del fago al otro y luego de nuevo hacia atrás para cerrar el círculo, aunque las dos hebras no están emparejadas por bases. Se supuso que esta topología se extendía a todos los demás fagos filamentosos, pero no es el caso del fago Pf4, [15] para el cual el ADN en el fago es monocatenario pero topológicamente lineal, no circular. [10]
Durante el ensamblaje del fago fd, el ADN del fago primero se empaqueta en un complejo de nucleoproteína intracelular lineal con muchas copias de la proteína de replicación/ensamblaje del gen 5 del fago. Luego, la proteína del gen 5 es desplazada por la proteína de la cubierta del gen 8 a medida que el fago naciente se extruye a través de la membrana plasmática bacteriana sin matar al huésped bacteriano. [17] [18] [2] [19]
Esta proteína también se une con alta afinidad a las estructuras G-quadruplex (aunque no están presentes en el ADN del fago) y a estructuras de horquilla similares en el ADN del fago. [20]
La proteína p1 del fago Ff (es decir, del género Inovirus ), que es necesaria para el ensamblaje del fago en la membrana, tiene un dominio hidrofóbico que abarca la membrana con la porción N-terminal en el citoplasma y la porción C-terminal en el periplasma (la orientación inversa de la proteína de la cubierta del gen 8). Adyacente al lado citoplasmático del dominio que abarca la membrana hay una secuencia de 13 residuos de p1 que tiene un patrón de residuos básicos que coincide estrechamente con el patrón de residuos básicos cerca del extremo C de p8, pero invertido con respecto a la secuencia. Este mecanismo de ensamblaje hace de este fago un sistema valioso con el que estudiar las proteínas transmembrana . [2] [21] [4] El gen 1, que codifica una ATPasa, [22] es un gen marcador conservado que (junto con tres características genéticas adicionales) se utilizó para detectar automáticamente las secuencias de inovirus. [5]
Ciclo vital
La replicación viral es citoplasmática. La entrada en la célula huésped se logra mediante adsorción mediada por pilus en la célula huésped. La replicación sigue el modelo de círculo rodante del ssDNA. La transcripción con plantilla de ADN es el método de transcripción. El virus sale de la célula huésped por extrusión viral. [23] El ensamblaje viral ocurre en la membrana interna (en el caso de las bacterias Gram-negativas), mediado por un complejo de proteína motora incrustado en la membrana. [23] Este complejo de ensamblaje multimérico, que incluye p1 codificado por el gen 1 (denominado ZOT, toxina de la zonula occludens por los investigadores del fago CTXΦ de Vibrio cholerae) es una ATPasa que contiene motivos Walker funcionales y esenciales [22] que se cree que median la hidrólisis de ATP que proporciona la energía para el ensamblaje del filamento del fago. En 1987 se demostró que el fago filamentoso Cf1t de Xanthomonas campestris (de la especie propuesta por NCBI, Xanthomonas phage Cf1t , incertae sedis dentro de Inoviridae , probablemente mal escrito como Cflt), [24]
se integraba en el genoma bacteriano huésped, y desde entonces se han informado más fagos filamentosos templados similares, muchos de los cuales han sido implicados en la patogénesis. [1]
Los árboles filogenéticos y clados se han utilizado cada vez más para estudiar la taxonomía [25] de Inoviridae. [1] [3] [5] [26]
Sobre la base de datos metagenómicos , se ha propuesto dividir la familia en nuevas familias Amplinoviridae , Protoinoviridae , Photinoviridae , Vespertilinoviridae , Densinoviridae y Paulinoviridae , todas dentro del orden Tubulavirales , por supuesto. [27]
especie Xanthomonas fago Cf1t (probablemente mal escrito como Cflt) [24]
Fago Cf1t
Historia
La partícula filamentosa observada en las micrografías electrónicas fue inicialmente interpretada incorrectamente como un pilus bacteriano contaminante , pero la degradación ultrasónica, que rompe los filamentos flexibles aproximadamente a la mitad, [29] inactivó la infectividad como se predijo para una morfología de bacteriófago filamentoso. [30] Tres bacteriófagos filamentosos, fd, f1 y M13, fueron aislados y caracterizados por tres grupos de investigación diferentes a principios de la década de 1960. Dado que estos tres fagos difieren en menos del 2 por ciento en sus secuencias de ADN, lo que corresponde a cambios en solo unas pocas docenas de codones en todo el genoma, para muchos propósitos pueden considerarse idénticos. [31] La caracterización independiente posterior durante el medio siglo posterior estuvo determinada por los intereses de estos grupos de investigación y sus seguidores. [2]
Los fagos filamentosos, a diferencia de la mayoría de los otros fagos, son continuamente extruidos a través de la membrana bacteriana sin matar al huésped. [19] Los estudios genéticos en M13 usando mutantes letales condicionales, iniciados por David Pratt y colegas, llevaron a la descripción de las funciones de los genes de los fagos. [32] [33] En particular, el producto proteico del gen 5, que es necesario para la síntesis de ADN monocatenario de la progenie, se produce en grandes cantidades en las bacterias infectadas, [34] [35] [36] y se une al ADN naciente para formar un complejo intracelular lineal. [17] (La simple numeración de genes usando números arábigos 1, 2, 3, 4... introducida por el grupo de Pratt a veces es reemplazada por la práctica de usar números romanos I, II, III, IV... pero los números de genes definidos por los dos sistemas son los mismos).
Se puede incluir ADN más largo (o más corto) en el fago fd, ya que se pueden agregar más (o menos) subunidades de proteína durante el ensamblaje según sea necesario para proteger el ADN, lo que hace que el fago sea conveniente para estudios genéticos. [37] [38] La longitud del fago también se ve afectada por la carga positiva por longitud en la superficie interna de la cápside del fago. [39] El genoma de fd fue uno de los primeros genomas completos en ser secuenciado. [40]
La taxonomía de los bacteriófagos filamentosos fue definida por Andre Lwoff y Paul Tournier como familia Inophagoviridae, género I. inophagovirus, especie Inophagovirus bacterii (Inos=fibra o filamento en griego), con el fago fd (Hoffmann-Berling) como la especie tipo. [41] [42] "Phagovirus" es tautológico , y el nombre de la familia fue alterado a Inoviridae y el género tipo a Inovirus . Esta nomenclatura persistió durante muchas décadas, [9] aunque la definición de fd como especie tipo fue reemplazada cuando M13 se volvió más ampliamente utilizado para manipulación genética, [43] [44] y para estudios de p8 en ambientes miméticos de membrana. [2] El número de bacteriófagos filamentosos conocidos se ha multiplicado muchas veces mediante el uso de un enfoque de aprendizaje automático, y se ha sugerido que "la antigua familia Inoviridae debería reclasificarse como un orden, dividido provisionalmente en 6 familias candidatas y 212 subfamilias candidatas". [5] Los fagos fd, f1, M13 y otros fagos relacionados son fagos Ff , para fagos filamentosos específicos de F (infectan a Escherichia coli que lleva el episoma F ) , utilizando el concepto de nombre vernáculo. [45]
Los bacteriófagos filamentosos diseñados para mostrar péptidos inmunogénicos son útiles en inmunología y en aplicaciones biológicas más amplias. [46] [47] [48] [49] George Smith y Greg Winter utilizaron f1 y fd para su trabajo sobre la visualización de fagos por el que recibieron una parte del Premio Nobel de Química de 2018. Angela Belcher y sus colegas han empleado la creación y explotación de muchos derivados de M13 para una amplia gama de propósitos, especialmente en la ciencia de los materiales. [49] [50] [51] [52] Los bacteriófagos filamentosos pueden promover la tolerancia a los antibióticos al formar dominios cristalinos líquidos [53] alrededor de las células bacterianas. [54] [10]
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