Un inhibidor de la recaptación de serotonina y dopamina ( SDRI ) es un tipo de fármaco que actúa como inhibidor de la recaptación de los neurotransmisores monoamínicos serotonina y dopamina al bloquear las acciones del transportador de serotonina (SERT) y del transportador de dopamina (DAT), respectivamente. Esto, a su vez, conduce a un aumento de las concentraciones extracelulares de serotonina y dopamina y, por tanto, a un aumento de la neurotransmisión serotoninérgica y dopaminérgica .
Un tipo de fármaco estrechamente relacionado es el agente liberador de serotonina-dopamina (SDRA).
En comparación con los inhibidores de la recaptación de serotonina, noradrenalina y dopamina (SNDRI), que también inhiben la recaptación de noradrenalina además de serotonina y dopamina, se podría esperar que los SDRI tengan una incidencia reducida de ciertos efectos secundarios , a saber , insomnio , pérdida de apetito , ansiedad y cambios en la frecuencia cardíaca y la presión arterial . [1]
A diferencia del caso de otros inhibidores combinados de la recaptación de monoaminas, como los inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina (IRSN) y los inhibidores de la recaptación de noradrenalina-dopamina (IRND), debido a las estructuras químicas muy similares de sus sustratos , es excepcionalmente difícil separar la afinidad por el DAT del transportador de noradrenalina (NET) e inhibir la recaptación de dopamina sola. [2] Como resultado, los inhibidores selectivos de la recaptación de dopamina (IRD) son raros y, comparativamente, los IRSD lo son aún más.
La medifoxamina (Cledial, Gerdaxyl) es un antidepresivo que parece actuar como un SDRI y como un antagonista del receptor 5-HT 2 . [3] La sibutramina (Reductil, Meridia, Siredia, Sibutrex) es un anoréxico retirado que, como molécula in vitro , es un SNDRI, pero preferentemente un SDRI, con una preferencia de 18,3 y 5,8 veces para inhibir la recaptación de serotonina y dopamina sobre la noradrenalina, respectivamente. [4] Sin embargo, los metabolitos de la sibutramina son sustancialmente más potentes y poseen diferentes proporciones de inhibición de la recaptación de monoamina en comparación, y la sibutramina parece actuar in vivo principalmente como un profármaco para ellos; en consecuencia, se encontró que actúa como un SNRI (73% y 54% para la inhibición de la recaptación de noradrenalina y serotonina, respectivamente) en voluntarios humanos con solo una inhibición muy débil de la recaptación de dopamina (16%). [5] [6] [7]
La sertralina (Zoloft) es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), pero, de manera única entre la mayoría de los antidepresivos, también muestra una afinidad relativamente alta ( nanomolar ) por el DAT. [8] [9] [10] Como tal, se ha sugerido que clínicamente puede inhibir débilmente la recaptación de dopamina, [11] particularmente en dosis altas. [12] Por esta razón, la sertralina a veces se ha descrito como un ISRD. [13] Esto es relevante ya que se cree que la dopamina está involucrada en la fisiopatología de la depresión, y el aumento de la señalización dopaminérgica por la sertralina además de la serotonina puede tener beneficios adicionales contra la depresión . [12]
Tatsumi et al. (1997) encontraron valores de Ki de sertralina en el SERT, DAT y NET de 0,29, 25 y 420 nM, respectivamente. [8] La selectividad de la sertralina para el SERT sobre el DAT fue 86 veces. [8] En cualquier caso, de la amplia variedad de antidepresivos evaluados en el estudio, la sertralina mostró la mayor afinidad de todos ellos para el DAT, incluso mayor que los inhibidores de la recaptación de norepinefrina-dopamina (NDRI) nomifensina (K i = 56 nM) y bupropión (K i = 520 nM). [8] [9] También se dice que la sertralina tiene una afinidad similar para el DAT que el NDRI metilfenidato . [9] Cabe destacar que la tametralina (CP-24,441), un análogo muy cercano de la sertralina y el compuesto del cual se derivó originalmente la sertralina, es un NDRI que nunca se comercializó. [14]
Se ha descubierto que dosis únicas de 50 a 200 mg de sertralina dan como resultado concentraciones plasmáticas máximas de 20 a 55 ng/mL (65–180 nM), [15] mientras que el tratamiento crónico con 200 mg/día de sertralina, la dosis máxima recomendada, ha dado como resultado niveles plasmáticos máximos de 118 a 166 ng/mL (385–542 nM). [16] Sin embargo, la sertralina se une en gran medida a las proteínas del plasma , con una fracción unida del 98,5%. [16] Por lo tanto, solo el 1,5% es libre y teóricamente bioactivo . [16] Con base en este porcentaje, las concentraciones libres de sertralina serían de 2,49 ng/mL (8,13 nM) como máximo, lo que es solo alrededor de un tercio del valor de Ki que Tatsumi et al. encontraron con sertralina en el DAT. [8] Se ha descubierto que una dosis muy alta de sertralina de 400 mg/día produce concentraciones plasmáticas máximas de aproximadamente 250 ng/mL (816 nM). [16] Se puede estimar que esto da como resultado una concentración libre de 3,75 ng/mL (12,2 nM), que sigue siendo solo aproximadamente la mitad de la Ki de sertralina para el DAT. [8]
Como tal, parece improbable que la sertralina produzca mucha inhibición de la recaptación de dopamina incluso en dosis clínicamente utilizadas muy superiores a la dosis clínica máxima recomendada. [11] Esto está de acuerdo con su selectividad 86 veces mayor para el SERT que para el DAT y, por lo tanto, el hecho de que serían necesarios niveles de sertralina casi 100 veces mayores para inhibir también la recaptación de dopamina. [11] De acuerdo con esto, si bien la sertralina tiene un potencial de abuso muy bajo e incluso puede ser aversiva en dosis clínicas, [17] un informe de caso de abuso de sertralina describió efectos similares a los dopaminérgicos, como euforia , hiperactividad mental y alucinaciones, solo en una dosis 56 veces mayor que el máximo normal y 224 veces mayor que el mínimo normal. [18] Por estas razones, la inhibición significativa de la recaptación de dopamina por parte de la sertralina en dosis clínicas es controvertida, y muchos expertos piensan que la ocupación por parte de la sertralina del DAT no es clínicamente relevante. [19]
Dos SDRI que se conocen en la investigación en la actualidad son RTI-83 y UWA-101 , [20] [21] aunque también se conocen otros compuestos relacionados. [22] [23] Manning et al. presentaron dos ligandos MAT de alta afinidad con buena selectividad de unión para SERT y DAT, a saber, las 4-indolil y 1-naftil arilalquilaminas ent -16b (K i 0,82, 3,8, 4840 nM para SERT, DAT, NET) y ent -13b respectivamente. [24] AN-788 (NSD-788) es otro SDRI, y ha estado en desarrollo para el tratamiento de trastornos depresivos y de ansiedad . [25]
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