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CD278

El coestimulador inducible de células T (también llamado CD278) es una proteína de punto de control inmunitario que en los seres humanos está codificada por el gen ICOS ( estimulador inducible de células T COS ) . [5] [6] [7] [8] [9] La proteína pertenece a la familia de receptores de superficie celular CD28 y CTLA-4 . Estas son proteínas expresadas en la superficie de las células inmunes que median la señalización entre ellas. Una proteína de superficie, el ligando, se une específicamente a su receptor en otra célula, lo que lleva a una cascada de señalización en esa célula.

Función

ICOS es una proteína receptora expresada en la superficie de las células T activadas . Su ligando ICOS-L (anteriormente llamado B7RP-1) se expresa constitutivamente en las células B. La estimulación del receptor ICOS en las células T por ICOS-L en las células B es necesaria para el desarrollo de las células T auxiliares foliculares (Tfh) . [10] ICOS forma homodímeros y desempeña un papel importante en la señalización entre células, las respuestas inmunitarias y la regulación de la proliferación celular. [7]

Fenotipo knockout

En comparación con las células T vírgenes de tipo salvaje, las células T ICOS-/- activadas con anti- CD3 unido a placa han reducido la proliferación y la secreción de IL-2 . [11] El defecto en la proliferación se puede rescatar mediante la adición de IL-2 al cultivo, lo que sugiere que el defecto proliferativo se debe a la secreción de IL-2 mediada por ICOS o a la activación de vías de señalización similares entre ICOS e IL-2. En términos de secreción de citocinas Th1 y Th2 , las células T CD4+ ICOS-/- activadas in vitro redujeron la secreción de IL-4 , mientras que mantuvieron una secreción similar de IFN-g . De manera similar, las células T CD4+ purificadas de ratones ICOS-/- inmunizados con la proteína hemocianina de lapa (KLH) en alumbre o adyuvante completo de Freund han atenuado la secreción de IL-4, pero una secreción similar de IFN-g e IL-5 cuando se recuperan con KLH.

Estos datos son similares a un modelo de hipersensibilidad de las vías respiratorias que muestra una secreción similar de IL-5, pero una secreción reducida de IL-4 en respuesta a la sensibilización con la proteína Ova, lo que indica un defecto en la secreción de citocinas Th2, pero no un defecto en la diferenciación Th1, ya que tanto IL-4 como IL-5 son citocinas asociadas a Th2. En concordancia con las respuestas Th2 reducidas, los ratones ICOS-/- expresaron una formación reducida del centro germinal y títulos de anticuerpos IgG1 e IgE en respuesta a la inmunización.

Terapia combinada

Los pacientes que recibieron ipilimumab expresaron un aumento de células T ICOS+ en los tejidos tumorales y la sangre. El aumento sirvió como un biomarcador farmacodinámico del tratamiento anti - CTLA-4 . En ratones C57BL/6 de tipo salvaje , el tratamiento anti-CTLA-4 resultó en el rechazo del tumor en el 80 a 90% de los sujetos, pero en ratones con genes diana que eran deficientes en ICOS o su ligando ( ICOSLG ), la eficacia fue inferior al 50%. Un estímulo agonista para la vía ICOS durante la terapia anti-CTLA-4 resultó en un aumento de la eficacia que fue aproximadamente cuatro a cinco veces mayor que el de los tratamientos de control. Esta terapia combinada que incorpora la coestimulación con ICOS y el bloqueo de CTLA-4 remodela eficazmente los macrófagos asociados a tumores (MAT) hacia un fenotipo antitumoral, lo que demuestra un potencial terapéutico prometedor en el tratamiento del cáncer. [12] A partir de 2015, los anticuerpos para ICOS no estaban disponibles para pruebas clínicas. [13]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000163600 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000026009 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Hutloff A, Dittrich AM, Beier KC, Eljaschewitsch B, Kraft R, Anagnostopoulos I, Kroczek RA (enero de 1999). "ICOS es un coestimulador de células T inducible estructural y funcionalmente relacionado con CD28". Nature . 397 (6716): 263–6. Bibcode :1999Natur.397..263H. doi :10.1038/16717. PMID  9930702. S2CID  4415254.
  6. ^ Yoshinaga SK, Whoriskey JS, Khare SD, Sarmiento U, Guo J, Horan T, Shih G, Zhang M, Coccia MA, Kohno T, Tafuri-Bladt A, Brankow D, Campbell P, Chang D, Chiu L, Dai T , Duncan G, Elliott GS, Hui A, McCabe SM, Scully S, Shahinian A, Shaklee CL, Van G, Mak TW, Senaldi G (diciembre de 1999). "Coestimulación de células T a través de B7RP-1 e ICOS". Naturaleza . 402 (6763): 827–32. Código Bib :1999Natur.402..827Y. doi :10.1038/45582. PMID  10617205. S2CID  4360410.
  7. ^ ab "Gen Entrez: coestimulador de células T inducible por ICOS".
  8. ^ Rudd CE, Schneider H (julio de 2003). "Unificación de conceptos en la señalización de los correceptores CD28, ICOS y CTLA4". Nature Reviews. Inmunología . 3 (7): 544–56. doi :10.1038/nri1131. PMID  12876557. S2CID  19833513.
  9. ^ Dong C, Juedes AE, Temann UA, Shresta S, Allison JP, Ruddle NH, Flavell RA (enero de 2001). "El receptor coestimulador ICOS es esencial para la activación y función de las células T". Nature . 409 (6816): 97–101. Bibcode :2001Natur.409...97D. doi :10.1038/35051100. PMID  11343121. S2CID  11891841.
  10. ^ Akiba H (2005). "El papel de ICOS en el mantenimiento de las células T auxiliares B foliculares CXCR5+ in vivo". The Journal of Immunology . 175 (4): 2340–2348. doi :10.4049/jimmunol.175.4.2340. PMID  16081804.
  11. ^ Brennan FR (2014). "Inhibidores de células T en estudios clínicos de fase 1 y 2 para trastornos inmunológicos". En Dübel S, Reichert JM (eds.). Manual de anticuerpos terapéuticos (2.ª ed.). Weinheim, Bergstr.: Wiley-VCH. págs. 1088–9. ISBN 978-3-527-32937-3.
  12. ^ Sharma N, Fan X, Atolagbe OT, Ge Z, Dao KN, Sharma P, Allison JP (abril de 2024). "La coestimulación con ICOS en combinación con el bloqueo de CTLA-4 remodela los macrófagos asociados a tumores hacia un fenotipo antitumoral". The Journal of Experimental Medicine . 221 (4). doi :10.1084/jem.20231263. PMC 10959121 . PMID  38517331. 
  13. ^ Sharma P, Allison JP (abril de 2015). "El futuro de la terapia de puntos de control inmunitario". Science . 348 (6230): 56–61. Bibcode :2015Sci...348...56S. doi :10.1126/science.aaa8172. PMID  25838373. S2CID  4608450.

Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .