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ICOSLG

El ligando ICOS es una proteína que en humanos está codificada por el gen ICOSLG [5] [6] [7] ubicado en el cromosoma 21. ICOSLG también ha sido designado como CD275 ( grupo de diferenciación 275).

ICOSLG es una estructura transmembrana glicosilada, que se clasifica como miembro de la familia B7 debido a la importante homología con los miembros de la familia B7. "La superfamilia B7/CD28 proporciona coseñales positivas y negativas a los inmunocitos en las respuestas inmunes" .

La interacción de ICOSLG con ICOS , el receptor específico de ICOSLG, está implicada de manera crítica en la activación, proliferación, diferenciación y producción de citoquinas de las células T , así como en la secreción de anticuerpos de las células B durante las respuestas inmunes secundarias. [8]

ICOSLG, que se expresa ampliamente en tejidos linfáticos y no linfáticos , es una molécula importante en la regulación positiva y promoción de las respuestas inmunes de las células T. La expresión de ICOSLG en células B vírgenes y monocitos en PBMC es baja. Después de la estimulación con IFN-γ , TNF -α o LPS , se puede regular rápidamente. La expresión inducida de ICOS en células T activadas regula principalmente la secreción de citocinas Th2 y, por tanto, desplaza la respuesta inmune al tipo Th2. Se ha informado que la vía ICOS/ICOSLG está involucrada en inmunopatogénesis como infección , hipersensibilidad , enfermedades autoinmunes , inmunidad a trasplantes e inmunidad tumoral.

ICOSLG también es un coestimulador importante en la activación de células T mediada por células endoteliales . Tiene un papel fisiológico importante de ICOSLG en la reactivación de las células T efectoras/de memoria en el endotelio que controlan la entrada de células inmunes al tejido inflamado. [9]

Estructura

El ligando coestimulador inducible (ICOS-L) es un miembro de la familia B7 de ligandos coestimuladores [10] que comparte entre un 19% y un 20% de identidad de secuencia con CD80 y CD86. Se han descrito dos variantes de empalme de ICOSLG humano y se han denominado hICOSLG y B7-H2/B7RP-1/hLICOS. [11]

Ambas moléculas tienen un dominio extracelular idéntico pero difieren en el extremo carboxilo terminal de sus regiones citoplasmáticas. En humanos, la expresión de ICOSLG en la superficie celular se ha descrito en células B, células dendríticas , monocitos / macrófagos y células T. Además, se ha detectado la expresión de ARNm de ICOSLG en una variedad de órganos linfoides y no linfoides, mostrando hICOSLG un patrón de expresión más restringido a linfoides (bazo, ganglio linfático), mientras que B7-H2/B7RP-1/hLICOSmRNA se expresó en todos órganos examinados (p. ej., bazo, riñón, corazón y cerebro). [12]

Interacción

El ICOSLG murino, a diferencia de CD80 y CD86 , no interactúa con CD28 o CTLA-4 (CD152). En cambio, ICOSLG se une a ICOS, una molécula coestimuladora específica de células T homóloga a CD28 y CTLA-4 . [13] En humanos, ICOSLG se une a ICOS pero también a CD28 y CTLA-4. [14]

El fuerte impacto de la interacción ICOS/ICOSLG en las respuestas inmunitarias mediadas por células T in vivo se hizo evidente por la alteración del gen ICOS en ratones. Los ratones con deficiencia de ICOS se caracterizan por una formación deficiente del centro germinal, tienen un defecto profundo en el cambio de clase de isotipo en las respuestas de las células B dependientes de las células T y son defectuosos en la producción de IL-4 e IL-13 . Además, el bloqueo de la interacción ICOS/ICOSLG en modelos animales de encefalomielitis alérgica experimental y de rechazo de aloinjertos cardíacos reveló un papel crítico de ICOS y su ligando en las reacciones inmunes inflamatorias. [9]

Inmunodeficiencias

La investigación con el mutante ICOSLG demostró que si la proteína se retenía en ER/GA, en lugar de en la superficie celular en el caso normal, disminuía la coestimulación de las células T por parte de las células B. Condujo a un defecto en la generación de anticuerpos y células B de memoria. El ICOSLG mutante también afectó la migración de linfocitos y neutrófilos a través de las células endoteliales, que normalmente expresan ICOSLG. Estos defectos contribuyeron con la inmunidad adaptativa alterada y la neutropenia en el paciente, lo que muestra la deficiencia de ICOSLG como causa de inmunodeficiencia combinada . [15]

Inmunoterapia

El equilibrio fluctuante entre las señales coestimuladoras y coinhibidoras que recibe una célula T participa en el inicio, efecto y terminación de una respuesta inmune. La activación excesiva y la reacción inmune de las células T pueden provocar enfermedades autoinmunes y lesiones inmunes del huésped.

ICOSLG entrega una potente señal coestimuladora a las células T cuando se activa con ICOS, lo que resulta en la activación y proliferación de las células T. La existencia de la señal ICOS/ICOSLG in vivo está estrechamente asociada con muchos modelos de enfermedades autoinmunes en ratones. Por el contrario, la ausencia de señal ICOS/ICOSLG puede ser una buena forma de aliviar las enfermedades autoinmunes. En vista de su función crítica en la regulación de la inmunohomeostasis, la señalización ICOS ha despertado gran atención en el inmunodiagnóstico y la terapia. [8]

Se ha demostrado que el eje ICOS/ICOSLG promueve respuestas de células T antitumorales (cuando se activa en Th1 y otros Teff) o respuestas protumorales cuando se activa en Tregs . Por lo tanto, se están investigando anticuerpos monoclonales (mAb) tanto agonistas como antagonistas que se dirigen a esta vía para la inmunoterapia del cáncer. [16] La estimulación de la vía ICOS mediante la vacuna de células tumorales que expresa ICOSLG, en combinación con el bloqueo de la terapia anti-CTLA-4, condujo a una mayor eficacia antitumoral. Este enfoque de tratamiento combinado, que integra la coestimulación de ICOS a través del bloqueo de ICOSLG y CTLA-4, altera eficazmente los macrófagos asociados a tumores (TAM) hacia un fenotipo que lucha contra los tumores, lo que muestra una promesa significativa para el tratamiento del cáncer. [17]

Sin duda, el desarrollo de anticuerpos monoclonales más eficientes y específicos puede ser importante para una mayor divulgación de la función de ICOSLG. Actualmente, los Abs agonistas se administran solos o en combinación con inmunoterapia y quimioterapia. [18]

Lista de referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000160223 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000000732 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Ishikawa K, Nagase T, Suyama M, Miyajima N, Tanaka A, Kotani H, et al. (junio de 1998). "Predicción de las secuencias codificantes de genes humanos no identificados. X. Las secuencias completas de 100 nuevos clones de ADNc del cerebro que pueden codificar proteínas grandes in vitro". Investigación del ADN . 5 (3): 169-176. doi : 10.1093/dnares/5.3.169 . PMID  9734811.
  6. ^ Yoshinaga SK, Zhang M, Pistillo J, Horan T, Khare SD, Miner K, et al. (octubre de 2000). "Caracterización de una nueva proteína humana relacionada con B7: B7RP-1 es el ligando de la proteína coestimuladora ICOS". Inmunología Internacional . 12 (10): 1439-1447. doi : 10.1093/intimm/12.10.1439 . PMID  11007762.
  7. ^ "Entrez Gene: ligando coestimulador de células T inducible por ICOSLG".
  8. ^ ab Shen S, Wang F, Chen L, Wang T, Hu Y, Zhang X (agosto de 2011). "Inmunorreactividad de dos nuevos anticuerpos monoclonales contra el ligando coestimulador inducible humano". Hibridoma . 30 (4): 361–368. doi :10.1089/hyb.2011.0014. PMID  21851236.
  9. ^ ab Khayyamian S, Hutloff A, Büchner K, Gräfe M, Henn V, Kroczek RA, Mages HW (abril de 2002). "El ligando ICOS, expresado en células endoteliales humanas, coestimula la secreción de citoquinas Th1 y Th2 por las células T CD4 + de memoria". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (9): 6198–6203. Código bibliográfico : 2002PNAS...99.6198K. doi : 10.1073/pnas.092576699 . PMC 122926 . PMID  11983910. 
  10. ^ Coyle AJ, Gutiérrez-Ramos JC (marzo de 2001). "La superfamilia B7 en expansión: complejidad creciente en las señales coestimuladoras que regulan la función de las células T". Inmunología de la naturaleza . 2 (3): 203–209. doi :10.1038/85251. PMID  11224518. S2CID  20542148.
  11. ^ Wang S, Zhu G, Chapoval AI, Dong H, Tamada K, Ni J, Chen L (octubre de 2000). "Coestimulación de células T por B7-H2, una molécula similar a B7 que se une a ICOS". Sangre . 96 (8): 2808–2813. doi :10.1182/sangre.V96.8.2808. PMID  11023515.
  12. ^ Ling V, Wu PW, Miyashiro JS, Marusic S, Finnerty HF, Collins M (junio de 2001). "Expresión diferencial de variantes de empalme de ligando-coestimulador inducibles: regulación linfoide de moléculas GL50-B de ratón y GL50 humana". Revista de Inmunología . 166 (12): 7300–7308. doi : 10.4049/jimmunol.166.12.7300 . PMID  11390480.
  13. ^ Yoshinaga SK, Whoriskey JS, Khare SD, Sarmiento U, Guo J, Horan T, et al. (Diciembre de 1999). "Coestimulación de células T a través de B7RP-1 e ICOS". Naturaleza . 402 (6763): 827–832. Código Bib :1999Natur.402..827Y. doi :10.1038/45582. PMID  10617205. S2CID  4360410.
  14. ^ Yao S, Zhu Y, Zhu G, Augustine M, Zheng L, Goode DJ y col. (mayo de 2011). "B7-h2 es un ligando coestimulador de CD28 en humanos". Inmunidad . 34 (5): 729–740. doi :10.1016/j.immuni.2011.03.014. PMC 3103603 . PMID  21530327. 
  15. ^ Roussel L, Landekic M, Golizeh M, Gavino C, Zhong MC, Chen J, et al. (Diciembre de 2018). "La pérdida de ICOSL humano da como resultado una inmunodeficiencia combinada". La Revista de Medicina Experimental . 215 (12): 3151–3164. doi :10.1084/jem.20180668. PMC 6279397 . PMID  30498080. 
  16. ^ Amatore F, Gorvel L, Olive D (abril de 2018). "Coestimulador inducible (ICOS) como posible diana terapéutica para la terapia contra el cáncer". Opinión de expertos sobre objetivos terapéuticos . 22 (4): 343–351. doi :10.1080/14728222.2018.1444753. PMID  29468927. S2CID  4774208.
  17. ^ Sharma N, Fan X, Atolagbe OT, Ge Z, Dao KN, Sharma P, Allison JP (abril de 2024). "La coestimulación de ICOS en combinación con el bloqueo de CTLA-4 remodela los macrófagos asociados a tumores hacia un fenotipo antitumoral". La Revista de Medicina Experimental . 221 (4). doi :10.1084/jem.20231263. PMC 10959121 . PMID  38517331. 
  18. ^ Solinas C, Gu-Trantien C, Willard-Gallo K (enero de 2020). "La razón detrás de apuntar a la vía coestimuladora del ligando ICOS-ICOS en la inmunoterapia contra el cáncer". ESMO Abierto . 5 (1): e000544. doi :10.1136/esmoopen-2019-000544. PMC 7003380 . PMID  32516116. 

Otras lecturas

enlaces externos