stringtranslate.com

ICOSLG

El ligando ICOS es una proteína que en los humanos está codificada por el gen ICOSLG [5] [6] [7] ubicado en el cromosoma 21. ICOSLG también ha sido designado como CD275 ( grupo de diferenciación 275).

ICOSLG es una estructura transmembrana glicosilada que se clasifica como miembro de la familia B7 debido a la homología significativa con los miembros de la familia B7. La superfamilia B7/CD28 proporciona señales conjuntas tanto positivas como negativas a los inmunocitos en las respuestas inmunitarias .

La interacción de ICOSLG con ICOS , el receptor específico para ICOSLG, está críticamente involucrada en la activación, proliferación, diferenciación y producción de citocinas de las células T , así como en la secreción de anticuerpos de las células B durante las respuestas inmunes secundarias. [8]

ICOSLG, que se expresa ampliamente tanto en tejidos no linfáticos como linfáticos , es una molécula importante en la regulación positiva y la promoción de las respuestas inmunes de las células T. La expresión de ICOSLG en células B vírgenes y monocitos en PBMC es a un nivel bajo. Después de la estimulación por IFN-γ , TNF -α o LPS , puede regularse positivamente rápidamente. La expresión inducida de ICOS en células T activadas regula principalmente la secreción de citocinas Th2 y, por lo tanto, cambia la respuesta inmune al tipo Th2. Se ha informado que la vía ICOS/ICOSLG está involucrada en la inmunopatogénesis como la infección , la hipersensibilidad , las enfermedades autoinmunes , la inmunidad al trasplante y la inmunidad tumoral.

El ICOSLG también es un importante coestimulador en la activación de células T mediada por células endoteliales . Tiene un papel fisiológico importante en la reactivación de células T efectoras/de memoria en el endotelio, controlando la entrada de células inmunes en el tejido inflamado. [9]

Estructura

El ligando coestimulador inducible (ICOS-L) es un miembro de la familia B7 de ligandos coestimuladores [10] que comparte entre un 19 y un 20 % de identidad de secuencia con CD80 y CD86. Se han descrito dos variantes de empalme del ICOSLG humano, que se han denominado hICOSLG y B7-H2/B7RP-1/hLICOS. [11]

Ambas moléculas tienen un dominio extracelular idéntico pero difieren en el extremo carboxilo-terminal de sus regiones citoplasmáticas. En humanos, la expresión de la superficie celular de ICOSLG se ha descrito en células B, células dendríticas , monocitos / macrófagos y células T. Además, la expresión de ARNm de ICOSLG se ha detectado en una variedad de órganos linfoides y no linfoides, con hICOSLG mostrando un patrón de expresión más restringido a los linfoides (bazo, ganglio linfático), mientras que el ARNm de B7-H2/B7RP-1/hLICOS se expresó en todos los órganos examinados (p. ej., bazo, riñón, corazón y cerebro). [12]

Interacción

A diferencia de CD80 y CD86 , el ICOSLG murino no interactúa con CD28 o CTLA-4 (CD152). En cambio, el ICOSLG se une a ICOS, una molécula coestimuladora específica de células T homóloga a CD28 y CTLA-4 . [13] En humanos, el ICOSLG se une a ICOS, pero también a CD28 y CTLA-4. [14]

El fuerte impacto de la interacción ICOS/ICOSLG en las respuestas inmunitarias mediadas por células T in vivo se hizo evidente por la alteración del gen ICOS en ratones. Los ratones deficientes en ICOS se caracterizan por una formación deficiente del centro germinal, tienen un profundo defecto en el cambio de clase de isotipo en las respuestas de células B dependientes de células T y son defectuosos en la producción de IL-4 e IL-13 . Además, el bloqueo de la interacción ICOS/ICOSLG en modelos animales de encefalomielitis alérgica experimental y de rechazo de aloinjertos cardíacos reveló un papel crítico de ICOS y su ligando en las reacciones inmunitarias inflamatorias. [9]

Inmunodeficiencias

La investigación con ICOSLG mutante mostró que si la proteína se retenía en ER/GA, en lugar de en la superficie celular en un caso normal, disminuía la coestimulación de las células B de las células T. Esto condujo a un defecto en la generación de anticuerpos y células B de memoria. El ICOSLG mutante también afectó la migración de linfocitos y neutrófilos a través de las células endoteliales, que normalmente expresan ICOSLG. Estos defectos contribuyeron a alterar la inmunidad adaptativa y la neutropenia en el paciente, mostrando así la deficiencia de ICOSLG como causa de inmunodeficiencia combinada . [15]

Inmunoterapia

El equilibrio fluctuante entre las señales coestimulantes y coinhibitorias que recibe una célula T participa en el inicio, la ejecución y la terminación de una respuesta inmunitaria. La activación y la reacción inmunitaria excesivas de las células T pueden provocar enfermedades autoinmunes y lesiones inmunitarias del huésped.

La ICOSLG envía una potente señal coestimuladora a las células T cuando se activa con ICOS, lo que da como resultado la activación y proliferación de las células T. La existencia de la señal ICOS/ICOSLG in vivo está estrechamente asociada con muchos modelos de enfermedades autoinmunes en ratones. Por el contrario, la ausencia de la señal ICOS/ICOSLG puede ser una buena manera de aliviar la enfermedad autoinmune. En vista de su función crítica en la regulación de la inmunohomeostasis, la señalización ICOS ha despertado una gran atención en el inmunodiagnóstico y la terapia. [8]

Se ha demostrado que el eje ICOS/ICOSLG promueve respuestas de células T antitumorales (cuando se activa en Th1 y otras Teff) o respuestas protumorales cuando se activa en Tregs . Por lo tanto, se están investigando anticuerpos monoclonales (mAb) tanto agonistas como antagonistas dirigidos a esta vía para la inmunoterapia contra el cáncer. [16] La estimulación de la vía ICOS por la vacuna de células tumorales que expresa ICOSLG, en combinación con el bloqueo de la terapia anti-CTLA-4, condujo a una mayor eficacia antitumoral. Este enfoque de tratamiento combinado, que integra la coestimulación de ICOS a través de ICOSLG y el bloqueo de CTLA-4, altera eficazmente los macrófagos asociados a tumores (MAT) hacia un fenotipo que lucha contra los tumores, lo que muestra una promesa significativa para el tratamiento del cáncer. [17]

Sin duda, el desarrollo de anticuerpos monoclonales más eficientes y específicos puede ser importante para una mayor divulgación de la función de ICOSLG. Actualmente, los anticuerpos agonistas se administran solos o en combinación con inmunoterapia y quimioterapia. [18]

Lista de referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000160223 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000000732 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Ishikawa K, Nagase T, Suyama M, Miyajima N, Tanaka A, Kotani H, et al. (junio de 1998). "Predicción de las secuencias codificantes de genes humanos no identificados. X. Las secuencias completas de 100 nuevos clones de ADNc del cerebro que pueden codificar proteínas grandes in vitro". DNA Research . 5 (3): 169–176. doi : 10.1093/dnares/5.3.169 . PMID  9734811.
  6. ^ Yoshinaga SK, Zhang M, Pistillo J, Horan T, Khare SD, Miner K, et al. (octubre de 2000). "Caracterización de una nueva proteína humana relacionada con B7: B7RP-1 es el ligando de la proteína coestimulante ICOS". Inmunología internacional . 12 (10): 1439–1447. doi : 10.1093/intimm/12.10.1439 . PMID  11007762.
  7. ^ "Entrez Gene: ligando coestimulador de células T inducible por ICOSLG".
  8. ^ ab Shen S, Wang F, Chen L, Wang T, Hu Y, Zhang X (agosto de 2011). "Inmunorreactividad de dos nuevos anticuerpos monoclonales contra el ligando coestimulador inducible humano". Hibridoma . 30 (4): 361–368. doi :10.1089/hyb.2011.0014. PMID  21851236.
  9. ^ ab Khayyamian S, Hutloff A, Büchner K, Gräfe M, Henn V, Kroczek RA, Mages HW (abril de 2002). "El ligando ICOS, expresado en células endoteliales humanas, coestimula la secreción de citocinas Th1 y Th2 por las células T CD4+ de memoria". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (9): 6198–6203. Bibcode :2002PNAS...99.6198K. doi : 10.1073/pnas.092576699 . PMC 122926 . PMID  11983910. 
  10. ^ Coyle AJ, Gutierrez-Ramos JC (marzo de 2001). "La superfamilia B7 en expansión: creciente complejidad en las señales coestimulantes que regulan la función de las células T". Nature Immunology . 2 (3): 203–209. doi :10.1038/85251. PMID  11224518. S2CID  20542148.
  11. ^ Wang S, Zhu G, Chapoval AI, Dong H, Tamada K, Ni J, Chen L (octubre de 2000). "Coestimulación de células T por B7-H2, una molécula similar a B7 que se une a ICOS". Blood . 96 (8): 2808–2813. doi :10.1182/blood.V96.8.2808. PMID  11023515.
  12. ^ Ling V, Wu PW, Miyashiro JS, Marusic S, Finnerty HF, Collins M (junio de 2001). "Expresión diferencial de variantes inducibles de empalme de coestimulador-ligando: regulación linfoide de las moléculas GL50-B de ratón y GL50 humanas". Journal of Immunology . 166 (12): 7300–7308. doi : 10.4049/jimmunol.166.12.7300 . PMID  11390480.
  13. ^ Yoshinaga SK, Whoriskey JS, Khare SD, Sarmiento U, Guo J, Horan T, et al. (diciembre de 1999). "Coestimulación de células T a través de B7RP-1 e ICOS". Nature . 402 (6763): 827–832. Bibcode :1999Natur.402..827Y. doi :10.1038/45582. PMID  10617205. S2CID  4360410.
  14. ^ Yao S, Zhu Y, Zhu G, Augustine M, Zheng L, Goode DJ, et al. (mayo de 2011). "B7-h2 es un ligando coestimulador para CD28 en humanos". Inmunidad . 34 (5): 729–740. doi :10.1016/j.immuni.2011.03.014. PMC 3103603 . PMID  21530327. 
  15. ^ Roussel L, Landekic M, Golizeh M, Gavino C, Zhong MC, Chen J, et al. (diciembre de 2018). "La pérdida de ICOSL humana da como resultado inmunodeficiencia combinada". The Journal of Experimental Medicine . 215 (12): 3151–3164. doi :10.1084/jem.20180668. PMC 6279397 . PMID  30498080. 
  16. ^ Amatore F, Gorvel L, Olive D (abril de 2018). "Coestimulador inducible (ICOS) como posible diana terapéutica para la terapia contra el cáncer". Opinión de expertos sobre dianas terapéuticas . 22 (4): 343–351. doi :10.1080/14728222.2018.1444753. PMID  29468927. S2CID  4774208.
  17. ^ Sharma N, Fan X, Atolagbe OT, Ge Z, Dao KN, Sharma P, Allison JP (abril de 2024). "La coestimulación con ICOS en combinación con el bloqueo de CTLA-4 remodela los macrófagos asociados a tumores hacia un fenotipo antitumoral". The Journal of Experimental Medicine . 221 (4). doi :10.1084/jem.20231263. PMC 10959121 . PMID  38517331. 
  18. ^ Solinas C, Gu-Trantien C, Willard-Gallo K (enero de 2020). "La lógica detrás de la focalización de la vía coestimuladora del ligando ICOS-ICOS en la inmunoterapia del cáncer". ESMO Open . 5 (1): e000544. doi :10.1136/esmoopen-2019-000544. PMC 7003380 . PMID  32516116. 

Lectura adicional

Enlaces externos