La 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa (o HMG-CoA liasa ) es una enzima ( EC 4.1.3.4 que en los humanos está codificada por el gen HMGCL ubicado en el cromosoma 1. Es una enzima clave en la cetogénesis ( formación de cuerpos cetónicos ). Es una enzima cetogénica en el hígado que cataliza la formación de acetoacetato a partir de HMG-CoA dentro de las mitocondrias. También juega un papel destacado en el catabolismo del aminoácido leucina.
El gen HMGCL codifica una proteína de 34,5 kDa que se localiza en la mitocondria y el peroxisoma . [1] Se conocen múltiples isoformas de las proteínas debido al empalme alternativo . La isoforma principal (isoforma 1) se expresa con mayor intensidad en el hígado [1], mientras que la isoforma 2 se encuentra en tejidos que demandan energía, incluidos el cerebro , el corazón y el músculo esquelético . [2]
La estructura de la proteína HMGCL se ha resuelto mediante cristalografía de rayos X a una resolución de 2,1 Å y revela que la proteína puede funcionar como un dímero . El acceso del sustrato al sitio activo de la enzima HMGCL implica la unión del sustrato a través de una cavidad ubicada en el extremo C-terminal de una estructura de barril beta. [3] Además, también se ha descubierto que el residuo de lisina 48 que está mutado en pacientes con deficiencia de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa es necesario para la unión del sustrato. [4]
La proteína HMGCL desempeña un papel esencial en la descomposición de las proteínas y grasas de la dieta para obtener energía. Cataliza la reacción:
y requiere un ion metálico divalente como cofactor . [5]
La enzima es necesaria para la cetogénesis en el hígado y también es responsable de procesar el aminoácido leucina dentro de la mitocondria.
Deficiencia La deficiencia de HMG-CoA liasa causa una hipoglucemia hipocetósica similar a la causada por las mutaciones de HMGCS2, pero también conduce a la acumulación de ácidos orgánicos y acidosis metabólica debido a la alteración del metabolismo de la leucina. Este trastorno puede confundirse con el síndrome de Reye debido a los síntomas de vómitos, letargo y convulsiones.
Las mutaciones en el gen HMGCL causan deficiencia de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa (HMGCLD), un error innato del metabolismo autosómico recesivo poco común que se caracteriza por la interrupción de la cetogénesis y el catabolismo de la L-leucina . Hasta la fecha, más de 30 mutaciones diferentes, incluidas mutaciones sin sentido de diferentes residuos, se han asociado con pacientes con HMGCLD en diversas familias y etnias. [6] La HMGCLD generalmente se presenta en el primer año de vida del paciente después de un período de ayuno. Los síntomas clínicos agudos incluyen vómitos, convulsiones , acidosis metabólica , hipoglucemia hipocetósica y letargo. [7]
La HMGCL interactúa consigo misma para formar homodímeros y homotetrámeros . También se ha demostrado en experimentos de doble hibridación en levadura que interactúa con DNAJA1 .
