HLA-DQ ( DQ ) es una proteína receptora de la superficie celular que se encuentra en las células presentadoras de antígenos . Es un heterodímero αβ de tipo MHC clase II . Las cadenas α y β están codificadas por dos loci , HLA-DQA1 y HLA-DQB1 , que son adyacentes entre sí en la banda cromosómica 6p21.3 . Tanto la cadena α como la cadena β varían mucho. Una persona a menudo produce dos variantes de la cadena α y dos de la cadena β y, por lo tanto, 4 isoformas de DQ. Los loci DQ están en estrecho vínculo genético con HLA-DR , y menos estrechamente vinculados a HLA-DP , HLA-A , HLA-B y HLA-C .
Diferentes isoformas de DQ pueden unirse a diferentes antígenos y presentarlos a las células T. En este proceso, las células T se estimulan para crecer y pueden enviar señales a las células B para que produzcan anticuerpos . La DQ funciona en el reconocimiento y presentación de antígenos extraños (proteínas derivadas de patógenos potenciales). Pero la DQ también está involucrada en el reconocimiento de autoantígenos comunes y la presentación de esos antígenos al sistema inmunológico para desarrollar tolerancia desde una edad muy temprana.
Cuando se pierde la tolerancia a las proteínas propias, la DQ puede verse implicada en enfermedades autoinmunes . Dos enfermedades autoinmunes en las que está implicada la HLA-DQ son la enfermedad celíaca y la diabetes tipo 1. La DQ media la autoinmunidad sesgando el repertorio del receptor de células T (TCR) durante la selección tímica . [1] Los portadores de serotipos de riesgo como DQ8 tienen una mayor proporción de receptores de células T circulantes que pueden unirse a la insulina , el autoantígeno primario en la diabetes tipo 1 .
El DQ es uno de los varios antígenos implicados en el rechazo de trasplantes de órganos . Como receptor variable de la superficie celular en las células inmunes , estos antígenos D, originalmente antígenos HL-A4 , están implicados en la enfermedad de injerto contra huésped cuando se trasplantan tejidos linfoides entre personas. Los estudios serológicos de DQ reconocieron que los anticuerpos contra DQ se unen principalmente a la cadena β. Los serotipos utilizados actualmente son HLA-DQ2 , - DQ3 , - DQ4 , - DQ5 , - DQ6 , - DQ7 , - DQ8 , - DQ9 . HLA-DQ1 es una reacción débil a la cadena α y fue reemplazado por la serología DQ5 y DQ6. La serotipificación permite identificar la mayoría de los aspectos de la estructura y la función de la isoforma DQ, pero actualmente la PCR específica de secuencia es el método preferido para determinar los alelos HLA-DQA1 y HLA-DQB1 , ya que la serotipificación no puede resolver, a menudo, la contribución crítica de la cadena α de DQ. Esto se puede compensar examinando los serotipos DR y DQ.
El nombre 'HLA DQ' describe originalmente un antígeno de trasplante de la categoría MHC clase II del complejo principal de histocompatibilidad de los humanos; sin embargo, este estado es un artefacto de la era temprana del trasplante de órganos.
El HLA DQ funciona como un receptor de superficie celular para antígenos propios o extraños. El sistema inmunológico examina los antígenos en busca de patógenos extraños cuando se presentan a través de receptores MHC (como el HLA DQ). Los antígenos MHC de clase II se encuentran en las células presentadoras de antígenos (APC) (macrófagos, células dendríticas y linfocitos B). Normalmente, estas APC "presentan" receptores/antígenos de clase II a una gran cantidad de células T, cada una con variantes únicas de receptor de células T (TCR). Unas pocas variantes de TCR que reconocen estos complejos DQ/antígeno se encuentran en las células T CD4 positivas (CD4+). Estas células T, llamadas células T auxiliares, pueden promover la amplificación de células B que, a su vez, reconocen una porción diferente del mismo antígeno. Alternativamente, los macrófagos y otros megalocitos consumen células mediante señalización apoptótica y presentan antígenos propios. Los autoantígenos, en el contexto adecuado, forman una población de células T reguladoras que protegen los tejidos propios del ataque inmune o la autoinmunidad.
El HLA-DQ (DQ) está codificado en la región HLA del cromosoma 6p 21.3, en lo que clásicamente se conocía como la región del antígeno "D". Esta región codificaba las subunidades de DP, -Q y -R, que son los principales antígenos del MHC de clase II en los seres humanos. Cada una de estas proteínas tiene funciones ligeramente diferentes y se regula de formas ligeramente diferentes.
El DQ está formado por dos subunidades diferentes que forman un heterodímero αβ. Cada subunidad está codificada por su propio "gen" (un locus codificante). La subunidad α del DQ está codificada por el gen HLA-DQA1 y la subunidad β del DQ está codificada por el gen HLA-DQB1 . Ambos locus son variables en la población humana (véase evolución regional).
En la población humana, la DQ es muy variable, la subunidad β más que la cadena alfa. Las variantes están codificadas por los genes HLA DQ y son el resultado de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP). Algunos SNP no producen cambios en la secuencia de aminoácidos. Otros producen cambios en regiones que se eliminan cuando la proteína se procesa hasta la superficie celular, otros producen cambios en las regiones no funcionales de la proteína y algunos cambios producen un cambio en la función de la isoforma de DQ que se produce. Las isoformas generalmente cambian en los péptidos a los que se unen y presentan a las células T. Gran parte de la variación de isoformas en DQ se encuentra dentro de estas regiones "funcionales".
Serotipificación . Los anticuerpos generados contra la DQ tienden a reconocer estas regiones funcionales, en la mayoría de los casos la subunidad β. Como resultado, estos anticuerpos pueden discriminar diferentes clases de DQ en función del reconocimiento de proteínas DQβ similares, conocidas como serotipos .
Un ejemplo de serotipo es DQ2 .
A veces, los anticuerpos DQ2 reconocen otros productos genéticos, como DQB1*03:03, lo que da lugar a errores de serotipificación. Debido a este error de tipificación, la serotipificación no es tan fiable como la secuenciación genética o la PCR-SSP.
Si bien las isoformas DQ2 son reconocidas por los mismos anticuerpos y todas las DQB1*02 son funcionalmente similares, pueden unirse a diferentes subunidades α y estas variantes de la isoforma αβ pueden unirse a diferentes conjuntos de péptidos. Esta diferencia en la unión es una característica importante que ayuda a comprender la enfermedad autoinmune.
Los primeros DQ identificados fueron DQw1 a DQw3. DQw1 (DQ1) reconoció la cadena alfa de los alelos DQA1*01. Este grupo se dividió posteriormente por el reconocimiento de la cadena beta en DQ5 y DQ6. DQ3 se conoce como serotipo de amplio espectro de antígenos, porque reconoce un amplio grupo de antígenos. Sin embargo, debido a este amplio reconocimiento de antígenos, su especificidad y utilidad son algo menos que deseables.
Para la mayoría de las mecanografías modernas se utiliza el conjunto DQ2, DQ4 - DQ9.
Tipificación genética . Con excepción del DQ2 (*02:01), que tiene una capacidad de detección del 98%, la serotipificación tiene desventajas en cuanto a precisión relativa. Además, para muchos estudios de HLA, la tipificación genética no ofrece una ventaja mucho mayor que la serotipificación, pero en el caso del DQ es necesaria una identificación precisa de HLA-DQB1 y HLA-DQA1, que no se puede obtener mediante la serotipificación.
La funcionalidad de la isoforma depende de la composición αβ. La mayoría de los estudios indican un vínculo cromosómico entre los genes DQA1 y DQB1 que causan enfermedades. Por lo tanto, el componente α de DQA1 es tan importante como el de DQB1. Un ejemplo de esto es DQ2. DQ2 media la enfermedad celíaca y la diabetes tipo 1 , pero solo si está presente la subunidad α 5. Esta subunidad puede estar codificada por DQA1*05:01 o DQA1*05:05. Cuando el gen de la cadena β que codifica DQ2 está en el mismo cromosoma que la isoforma de la subunidad α 5 , las personas que tienen este cromosoma tienen un riesgo mucho mayor de estas dos enfermedades. Cuando los alelos DQA1 y DQB1 están vinculados de esta manera, forman un haplotipo. El haplotipo DQA1*05:01-DQB1*02:01 se denomina haplotipo DQ2.5, y el DQ que resulta α 5 β² es el "haplotipo cis" o isoforma "cis-cromosómica" de DQ2.5.
Para detectar estas posibles combinaciones se utiliza una técnica llamada SSP-PCR (reacción en cadena de la polimerasa con cebador específico de secuencia). Esta técnica funciona porque, fuera de unas pocas áreas de África, conocemos la abrumadora mayoría de todos los alelos DQ del mundo. Los cebadores son específicos para el DQ conocido y, por lo tanto, si se ve un producto significa que ese motivo genético está presente. Esto da como resultado una tipificación casi 100% precisa de los alelos DQA1 y DQB1.
"¿Cómo se sabe qué isoformas son funcionalmente únicas y cuáles son funcionalmente sinónimas de otras isoformas?" . La base de datos IMGT/HLA también proporciona alineaciones para varios alelos; estas alineaciones muestran las regiones variables y las regiones conservadas. Al examinar la estructura de estas regiones variables con diferentes ligandos unidos (como el MMDB), se pueden ver qué residuos entran en contacto cercano con los péptidos y cuáles tienen cadenas laterales que son distales. Esos cambios a más de 10 angstroms de distancia generalmente no afectan la unión de los péptidos. La estructura del péptido HLA-DQ8/insulina en NCBI se puede ver con Cn3D o Rasmol . En Cn3D se puede resaltar el péptido y luego seleccionar aminoácidos dentro de 3 o más angstroms del péptido. Las cadenas laterales que se acercan al péptido se pueden identificar y luego examinar en las alineaciones de secuencias en la base de datos IMGT/HLA. Cualquiera puede descargar el software y la secuencia. ¡Diviértete!
Como receptor presentador de antígenos de clase II del MHC, el DQ funciona como un dímero que contiene dos subunidades proteicas, alfa (producto del gen DQA1) y beta (producto del gen DQB1), un heterodímero DQ . Estos receptores pueden estar formados por conjuntos alfa+beta de dos haplotipos DQ diferentes , un conjunto procedente del cromosoma materno y paterno . Si uno porta el haplotipo -AB- de un progenitor y -ab- del otro, esa persona produce 2 isoformas alfa (A y a) y 2 isoformas beta (B y b). Esto puede producir 4 heterodímeros de receptor ligeramente diferentes (o, más simplemente, isoformas DQ). Dos isoformas están en el par de haplotipos cis (AB y ab) y 2 están en el par de haplotipos trans (Ab y aB). Una persona así es un heterocigoto doble para estos genes, siendo la situación más común para el DQ. Si una persona es portadora de los haplotipos -A- B- y -A- b- entonces sólo puede producir 2 DQ (AB y Ab), pero si una persona es portadora de los haplotipos -AB- y -AB- entonces sólo puede producir la isoforma AB de DQ, llamada doble homocigoto . En la enfermedad celíaca, ciertos homocigotos y tienen mayor riesgo de padecer la enfermedad y algunas complicaciones específicas de la enfermedad celíaca, como el linfoma de células T asociado a la enteropatía sensible al gluten
Homocigotos y doble homocigotos
Los homocigotos en los loci DQ pueden cambiar el riesgo de enfermedad. En ratones, por ejemplo, los ratones con 2 copias del haplotipo Ia b similar a DQ tienen más probabilidades de progresar hacia una enfermedad fatal en comparación con los ratones que son heterocigotos solo para el alelo beta (MHC IA α b / IA α b , IA β b / IA β bm12 ). En humanos, los homocigotos DQ2.5/DQ2 para la enfermedad celíaca tienen varias veces más probabilidades de tener enfermedad celíaca que los individuos DQ2.5/DQX. [3] Los homocigotos DQ2/DQ2 tienen un riesgo elevado de complicaciones graves de la enfermedad. [4] Para una explicación de la asociación de riesgo, consulte: Talk:HLA-DQ#Efectos de la heterogeneidad del emparejamiento de isoformas-Expanded
Participación de los transhaplotipos en la enfermedad
Existe cierta controversia en la literatura sobre si las isoformas trans son relevantes. Estudios genéticos recientes sobre la enfermedad celíaca han revelado que los productos del gen DQA1*05:05:X/Y:DQB1*02:02 explican la enfermedad no vinculada al haplotipo que produce DQ8 y DQ2.5, lo que sugiere firmemente que las isoformas trans pueden estar involucradas en la enfermedad. Pero, en este ejemplo, se sabe que el transproducto es casi idéntico a una "isoforma" cis conocida producida por DQ2.5. Hay otra evidencia de que algunos haplotipos están vinculados a la enfermedad pero muestran un vínculo neutral con otros haplotipos particulares. En la actualidad, se desconoce el sesgo de la frecuencia relativa de isoformas hacia el emparejamiento cis, se sabe que existen algunas isoformas trans. Véase: Talk:HLA-DQ#Effects of heterogeneity of isoform pairing-Expanded
Los genes HLA D (-P,-Q,-R) son miembros de la familia de genes del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) y tienen análogos en otras especies de mamíferos. En ratones, el locus MHC conocido como IA es homólogo al HLA DQ humano. Varias enfermedades autoinmunes que ocurren en humanos y que están mediadas por DQ también pueden inducirse en ratones y están mediadas por IA. La miastenia gravis es un ejemplo de una de esas enfermedades. [5] La vinculación de sitios específicos en autoantígenos es más difícil en humanos debido a la variación compleja de humanos heterólogos, pero se han observado diferencias sutiles en la estimulación de células T asociada con los tipos de DQ. [6] Estos estudios indican que potencialmente un pequeño cambio o aumento en la presentación de un autoantígeno potencial puede resultar en autoinmunidad. Esto puede explicar por qué a menudo hay vinculación con DR o DQ, pero la vinculación a menudo es débil.
Evolución regional
Muchos HLA DQ estuvieron bajo selección positiva de decenas de miles, posiblemente de cientos de miles de años en algunas regiones. A medida que las personas se desplazaban, tendían a perder haplotipos y, en el proceso, a perder diversidad alélica. Por otra parte, al llegar a nuevas ubicaciones distales, la selección ofrecería fuerzas selectivas desconocidas que inicialmente habrían favorecido la diversidad en los recién llegados. Por un proceso desconocido, se produce una rápida evolución, como se ha visto en la población indígena de América del Sur (Parham y Ohta, 1996, Watkins 1995), y aparecen nuevos alelos rápidamente. Este proceso puede ser de beneficio inmediato por ser positivamente selectivo en ese nuevo entorno, pero estos nuevos alelos también podrían ser "descuidados" desde una perspectiva selectiva, lo que tendría efectos secundarios si la selección cambiara. La tabla de la izquierda demuestra cómo la diversidad absoluta a nivel global se traduce en diversidad relativa a nivel regional.
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La distribución de este genotipo es en gran medida el resultado de mezclas entre pueblos de origen asiático oriental o central y pueblos de origen asiático occidental o central. Las frecuencias más altas, por apareamiento aleatorio, se esperan en Suecia, pero también se dan focos de niveles altos en México y existe un riesgo de distribución más amplio en Asia central.
Las enfermedades que parecen aumentar en heterocigotos son la enfermedad celíaca y la diabetes tipo 1. Nuevas evidencias [ ¿período de tiempo? ] muestran un mayor riesgo de diabetes tipo 1 de aparición tardía en heterocigotos (que incluye diabetes tipo 1/tipo 2 ambigua). El 95 % de los pacientes con enfermedad celíaca son positivos para DQ2 o DQ8. [7]