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ATPasa de potasio e hidrógeno

La ATPasa de potasio e hidrógeno gástrico , también conocida como ATPasa H + /K + , es una enzima que funciona para acidificar el estómago. [1] Es un miembro de las ATPasas de tipo P , también conocidas como ATPasas E1 - E2 debido a sus dos estados. [2]

Función biológica y localización

La ATPasa de potasio e hidrógeno gástrico o ATPasa H + /K + es la bomba de protones del estómago . Intercambia potasio desde el lumen intestinal con hidronio citoplasmático [2] y es la enzima principalmente responsable de la acidificación del contenido gástrico y de la activación de la enzima digestiva pepsina [3] (ver ácido gástrico ).

La H + /K + ATPasa se encuentra en las células parietales , que son células epiteliales altamente especializadas ubicadas en el revestimiento celular interno del estómago llamado mucosa gástrica . Las células parietales poseen un extenso sistema de membranas secretoras y la H + /K + ATPasa es el principal componente proteico de estas membranas. Una pequeña cantidad de H + /K + ATPasa también se encuentra en la médula renal . [2]

Genes y estructura de proteínas

La H + /K + ATPasa es una proteína heterodimérica , producto de 2 genes. El gen ATP4A [4] codifica la subunidad α de la H + /K + ATPasa, y es una proteína de ~1000 aminoácidos que contiene los sitios catalíticos de la enzima y forma el poro a través de la membrana celular que permite el transporte de iones. Los iones hidronio se unen a dos sitios activos presentes en la subunidad α. [5] La subunidad α también tiene un sitio de fosforilación (Asp 385 ). [6] El gen ATP4B [7] codifica la subunidad β de la H + /K + ATPasa, que es una proteína de ~300 aminoácidos con un dominio citoplasmático N-terminal de 36 aminoácidos, un dominio transmembrana único y un dominio extracelular altamente glicosilado.

Estructura de la ATPasa de potasio e hidrógeno. La subunidad α se muestra en rosa y la subunidad β en azul.

La subunidad β de la ATPasa H + /K + estabiliza la subunidad α de la ATPasa H + /K + y es necesaria para el funcionamiento de la enzima. La subunidad β evita que la bomba funcione en sentido inverso, [8] y también parece contener señales que dirigen al heterodímero a destinos de membrana dentro de la célula, aunque algunas de estas señales están subordinadas a las señales que se encuentran en la subunidad α de la ATPasa H + /K + .

La estructura de la ATPasa H + /K + se ha determinado para humanos, perros, cerdos, ratas y conejos y es 98% homóloga en todas las especies. [2]

Mecanismo y actividad enzimática

La H + /K + ATPasa es una ATPasa de tipo P2 , miembro de la clase eucariota de las ATPasas de tipo P. [9] Al igual que las ATPasas Ca2 + y Na + /K + , la H + /K + ATPasa funciona como un protómero α, β. [10] A diferencia de otras ATPasas eucariotas, la H + /K + ATPasa es electroneutral y transporta un protón al lumen del estómago por cada ion de potasio recuperado del lumen gástrico. [9] Como bomba de iones, la H + /K + ATPasa puede transportar iones en contra de un gradiente de concentración utilizando energía derivada de la hidrólisis del ATP. Al igual que todas las ATPasas de tipo P, un grupo fosfato se transfiere del trifosfato de adenosina (ATP) a la H + /K + ATPasa durante el ciclo de transporte. Esta transferencia de fosfato impulsa un cambio conformacional en la enzima que ayuda a impulsar el transporte de iones. [ cita requerida ]

La ATPasa de potasio e hidrógeno es activada indirectamente por la gastrina , que hace que las células ECL liberen histamina . [11] La histamina se une a los receptores H2 en la célula parietal, activando una vía dependiente de AMPc que hace que la enzima se mueva desde las membranas tubulares citoplasmáticas hasta los canalículos profundamente plegados de la célula parietal estimulada. [2] Una vez localizada, la enzima alterna entre dos conformaciones, E1 y E2, para transportar iones a través de la membrana.

Mecanismo de la ATPasa H + /K + que demuestra cómo el cambio conformacional de E1-E2 corresponde a la liberación de iones. Véase Shin et al. [2]

La conformación E1 une un fosfato del ATP y un ion hidronio en el lado citoplasmático. Luego, la enzima cambia a la conformación E2, lo que permite que el hidronio se libere en el lumen. La conformación E2 une el potasio y vuelve a la conformación E1 para liberar fosfato y K + en el citoplasma, donde se puede hidrolizar otro ATP para repetir el ciclo. [2] La subunidad β evita que la conformación E2-P vuelva a la conformación E1-P, lo que hace que el bombeo de protones sea unidireccional. [8] La cantidad de iones transportados por ATP varía de 2H + /2K + a 1H + /1K + según el pH del estómago. [12]

Relevancia e inhibición de la enfermedad

La inhibición de la bomba de hidrógeno y potasio para disminuir la acidez estomacal ha sido el método más común para tratar enfermedades como la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) y la enfermedad ulcerosa péptica (EUP). [13] La reducción de la acidez alivia los síntomas de la enfermedad, pero no trata la causa real de la ERGE (relajación anormal del esfínter esofágico) o la EUP ( Helicobacter pylori y AINE ). [14]

Se han utilizado tres clases de fármacos para inhibir las H + /K + -ATPases. Los antagonistas del receptor H2 , como la cimetidina (Tagamet), inhiben la vía de señalización que conduce a la activación de la ATPasa. Este tipo de inhibidor es eficaz en el tratamiento de las úlceras, pero no impide que se formen, y los pacientes desarrollan tolerancia a ellos después de aproximadamente una semana, lo que conduce a una reducción del 50% en la eficacia. [15] Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) se desarrollaron más tarde, comenzando con el timoprazol en 1975. [15] Los IBP son profármacos activados por ácido que inhiben la ATPasa de hidrógeno-potasio uniéndose covalentemente a las bombas activas. [16] Los IBP actuales como el omeprazol tienen una vida media corta de aproximadamente 90 minutos. [17] Los antagonistas de la bomba de ácido (APA) o los bloqueadores de ácido competitivos con potasio (PCAB) son un tercer tipo de inhibidor que bloquea la secreción de ácido uniéndose al sitio activo del K + . [15] Los APA proporcionan una inhibición más rápida que los IBP, ya que no requieren activación ácida. Revaprazan fue el primer APA utilizado clínicamente en el este de Asia, y se están desarrollando otros APA, ya que parecen proporcionar un mejor control del ácido en ensayos clínicos. [17]

La inactivación de la bomba de protones también puede provocar problemas de salud. Un estudio en ratones realizado por Krieg et al. [18] descubrió que una mutación de la subunidad α de la bomba provocó aclorhidria , lo que provocó problemas con la absorción de hierro, lo que llevó a una deficiencia de hierro y anemia . El uso de IBP no se ha correlacionado con un riesgo elevado de anemia, por lo que se cree que la H + /K + -ATPasa ayuda a la absorción de hierro, pero no es necesariamente necesaria. [18]

La asociación actual de la demencia y los IBP se ha documentado en Alemania y en artículos de investigación que denotan cómo los derivados de benzimidazol, astemizol (AST) y lansoprazol (LNS) interactúan con agregados anómalos de proteína tau ( ovillos neurofibrilares ). [19] [20] [21] Las teorías actuales incluyen el bloqueo no selectivo de las bombas de sodio-potasio en el cerebro que causa desequilibrios osmóticos o hinchazón en las células. [opinión de autor] La interacción de los IBP con otros medicamentos que afectan la bomba de sodio-potasio, por ejemplo, digoxina, warfarina, etc., ha sido bien documentada. [22] La memoria se ha asociado con los astrocitos y la subunidad alfa3 del receptor de adenosina que se encuentra en las bombas de hidrógeno/sodio-potasio puede ser un punto focal en la demencia. [23] [24] [25] El uso crónico de IBP puede causar una regulación negativa de la subunidad alfa3 aumentando el daño a los astrocitos. [26] La osteopetrosis a través del gen TCIRG1 tiene una fuerte asociación con la demencia presenil. [27] [28]

Véase también

Referencias

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