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GSK-3

La glucógeno sintasa quinasa 3 ( GSK-3 ) es una proteína quinasa de serina/treonina que media la adición de moléculas de fosfato a los residuos de aminoácidos de serina y treonina . Descubierta por primera vez en 1980 como una quinasa reguladora de su homónima, la glucógeno sintasa (GS), [2] desde entonces se ha identificado a la GSK-3 como una proteína quinasa para más de 100 proteínas diferentes en una variedad de vías diferentes. [3] [4] En los mamíferos, incluidos los humanos, la GSK-3 existe en dos isoenzimas codificadas por dos genes homólogos GSK-3α ( GSK3A ) y GSK-3β ( GSK3B ). La GSK-3 ha sido objeto de mucha investigación ya que se la ha implicado en varias enfermedades, entre ellas la diabetes tipo 2 , la enfermedad de Alzheimer , la inflamación , el cáncer , la adicción [5] y el trastorno bipolar .

GSK-3 es una proteína quinasa de serina/treonina que fosforila treonina o serina , y esta fosforilación controla una variedad de actividades biológicas, como el metabolismo del glucógeno , la señalización celular , el transporte celular y otros. [6] La inhibición de GS por GSK-3β conduce a una disminución en la síntesis de glucógeno en el hígado y los músculos, junto con un aumento de la glucosa en sangre o hiperglucemia. [7] Es por esto que GSK-3β está asociada con la patogénesis y progresión de muchas enfermedades, como diabetes , obesidad , cáncer , [8] y enfermedad de Alzheimer. [9] Es activo en células en reposo y es inhibido por varias hormonas como la insulina , el factor de crecimiento endotelial y el factor de crecimiento derivado de plaquetas . La insulina inactiva indirectamente GSK3 a través de la fosforilación descendente de los residuos de serina específicos Ser21 y Ser9 en las isoformas α y β de GSK-3, respectivamente, a través de la vía PI3K/Akt . [10] [11]

A partir de 2019 , GSK-3 es el único tipo de glucógeno sintasa quinasa nombrado y reconocido. Los símbolos genéticos para GSK1 y GSK2 han sido retirados por el Comité de Nomenclatura Genética de HUGO (HGNC), y no se han especificado nuevos nombres para estos "genes" ni sus ubicaciones. [12] [13]

Mecanismo

Sitio activo de GSK-3
El sitio activo de GSK-3. Los tres residuos en azul se unen al fosfato de cebado en el sustrato, como lo demuestra el ligando. Residuos D181, D200, K85 y E97.

La GSK-3 funciona fosforilando un residuo de serina o treonina en su sustrato objetivo. Un bolsillo con carga positiva adyacente al sitio activo une un grupo fosfato "preparador" unido a un residuo de serina o treonina cuatro en el extremo C del sitio de fosforilación objetivo. El sitio activo, en los residuos 181, 200, 97 y 85, une el fosfato terminal del ATP y lo transfiere a la ubicación objetivo en el sustrato (ver figura 1). [14]

Glucógeno sintasa

La glucógeno sintasa es una enzima que se encarga de la síntesis de glucógeno . Es activada por la glucosa 6-fosfato (G6P) e inhibida por las quinasas de la glucógeno sintasa ( GSK3 ). Estos dos mecanismos desempeñan un papel importante en el metabolismo del glucógeno. [15]

Función

La fosforilación de una proteína por GSK-3 generalmente inhibe la actividad de su objetivo descendente. [16] [17] [18] GSK-3 está activa en varias vías de señalización intracelular central, incluidas la proliferación celular, la migración, la regulación de la glucosa y la apoptosis.

La GSK-3 se descubrió originalmente en el contexto de su participación en la regulación de la glucógeno sintasa . [2] Después de ser activada por la caseína quinasa 2 (CK2), la glucógeno sintasa se fosforila en un grupo de tres residuos de serina C-terminales, lo que reduce su actividad. [19] Además de su papel en la regulación de la glucógeno sintasa, la GSK-3 ha estado implicada en otros aspectos de la homeostasis de la glucosa, incluida la fosforilación del receptor de insulina IRS1 [20] y de las enzimas gluconeogénicas fosfoenolpiruvato carboxiquinasa y glucosa 6 fosfatasa . [21] Sin embargo, estas interacciones no se han confirmado, ya que estas vías se pueden inhibir sin la regulación positiva de la GSK-3. [19]

También se ha demostrado que la GSK-3 regula los procesos inmunitarios y migratorios. La GSK-3 participa en varias vías de señalización en la respuesta inmunitaria innata, incluida la producción de interleucinas y citocinas proinflamatorias. [22] [23] La inactivación de GSK3B por varias proteínas quinasas también afecta la respuesta inmunitaria adaptativa al inducir la producción y proliferación de citocinas en células T CD4+ vírgenes y de memoria. [23] En la migración celular, un aspecto integral de las respuestas inflamatorias, se ha informado que la inhibición de GSK-3 desempeña papeles conflictivos, ya que se ha demostrado que la inhibición local en los conos de crecimiento promueve la motilidad, mientras que se ha demostrado que la inhibición global de la GSK-3 celular inhibe la propagación y la migración celular. [22]

GSK-3 también está integralmente ligado a vías de proliferación celular y apoptosis. Se ha demostrado que GSK-3 fosforila Beta-catenina , dirigiéndola así para su degradación. [24] Por lo tanto, GSK-3 es parte de la vía canónica Beta-catenina / Wnt , que envía señales a la célula para que se divida y prolifere. GSK-3 fosforila las ciclinas D y E, que son importantes para la transición de la fase G1 a la S, y causa su degradación. Los factores de transcripción c-myc y c-fos (también promotores de la fase S), que son fosforilados principalmente por la quinasa regulada por fosforilación de tirosina de doble especificidad, también son fosforilados por GSK3, lo que hace que se degraden. [25] GSK-3 también participa en varias vías de señalización apoptótica al fosforilar factores de transcripción que regulan la apoptosis . [4] GSK-3 puede promover la apoptosis tanto activando factores proapoptóticos como p53 [26] como inactivando factores promotores de supervivencia a través de la fosforilación. [27] Sin embargo, el papel de GSK-3 en la regulación de la apoptosis es controvertido, ya que algunos estudios han demostrado que los ratones knock out de GSK-3β están demasiado sensibilizados a la apoptosis y mueren en la etapa embrionaria, mientras que otros han demostrado que la sobreexpresión de GSK-3 puede inducir la apoptosis. [28] En general, GSK-3 parece promover e inhibir la apoptosis, y esta regulación varía según el contexto molecular y celular específico. [29]

GSK-3 también está involucrado en la vía de señalización del activador transcripcional nuclear kappa B (NFκB), la vía de señalización Hedgehog, la vía de señalización Notch y la transición epitelial-mesenquimal. [25]

Debido a su importancia en numerosas funciones celulares, la actividad de GSK-3 está sujeta a una estricta regulación y se considera un "As" entre las quinasas. [30]

La velocidad y eficacia de la fosforilación de GSK-3 está regulada por varios factores. La fosforilación de ciertos residuos de GSK-3 puede aumentar o disminuir su capacidad para unirse al sustrato. La fosforilación en la tirosina-216 en GSK-3β o la tirosina-279 en GSK-3α mejora la actividad enzimática de GSK-3, mientras que la fosforilación de la serina-9 autoinhibitoria en GSK-3β o la serina-21 en GSK-3α disminuye significativamente la disponibilidad del sitio activo (véase la figura). [22] Además, GSK-3 es inusual entre las quinasas en el sentido de que generalmente requiere una "quinasa de cebado" para fosforilar primero un sustrato. Un residuo de serina o treonina fosforilado ubicado cuatro aminoácidos C-terminales al sitio objetivo de fosforilación permite que el sustrato se una a un bolsillo de carga positiva formado por residuos de arginina y lisina. [19] [31]

Dependiendo de la vía en la que se utilice, la GSK-3 puede ser regulada adicionalmente por la localización celular o la formación de complejos proteicos. La actividad de la GSK-3 es mucho mayor en el núcleo y las mitocondrias que en el citosol en las neuronas corticales, [32] mientras que la fosforilación de la beta-catenina por la GSK-3 está mediada por la unión de ambas proteínas a la Axina , una proteína de andamiaje, lo que permite que la beta-catenina acceda al sitio activo de la GSK-3. [22]

La insulina inactiva indirectamente GSK3 a través de la fosforilación descendente de los residuos de serina específicos Ser21 y Ser9 en las isoformas α y β de GSK-3, respectivamente, a través de la vía PI3K/Akt (proteína quinasa B). [10] [11]

Relevancia de la enfermedad

Debido a su participación en una gran cantidad de vías de señalización, la GSK-3 se ha asociado con una serie de enfermedades de alto perfil. Actualmente, se están probando inhibidores de GSK-3 para determinar sus efectos terapéuticos en la enfermedad de Alzheimer , la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), algunas formas de cáncer y el trastorno bipolar . [33]

Hay evidencia de que el litio , que se utiliza como tratamiento para el trastorno bipolar , actúa como estabilizador del estado de ánimo al inhibir selectivamente la GSK-3. No se conoce el mecanismo a través del cual la inhibición de la GSK-3 puede estabilizar el estado de ánimo, aunque se sospecha que la inhibición de la capacidad de la GSK-3 para promover la inflamación contribuye al efecto terapéutico. [22] La inhibición de la GSK-3 también desestabiliza el represor transcripcional Rev-ErbA alfa, que tiene un papel significativo en el reloj circadiano. [34] Los elementos del reloj circadiano pueden estar relacionados con la predisposición al trastorno bipolar del estado de ánimo. [35]

La actividad de GSK-3 se ha asociado con ambas características patológicas de la enfermedad de Alzheimer, a saber, la acumulación de depósitos de amiloide-β (Aβ) y la formación de ovillos neurofibrilares . Se cree que GSK-3 promueve directamente la producción de Aβ y está vinculada al proceso de hiperfosforilación de las proteínas tau , que conduce a los ovillos. [4] [22] Debido a estos roles de GSK-3 en la promoción de la enfermedad de Alzheimer, los inhibidores de GSK-3 pueden tener efectos terapéuticos positivos en pacientes con Alzheimer y actualmente se encuentran en las primeras etapas de prueba. [36]

De manera similar, la inhibición dirigida de GSK-3 puede tener efectos terapéuticos en ciertos tipos de cáncer. Aunque se ha demostrado que GSK-3 promueve la apoptosis en algunos casos, también se ha informado que es un factor clave en la tumorigénesis en algunos cánceres. [37] En apoyo de esta afirmación, se ha demostrado que los inhibidores de GSK-3 inducen apoptosis en células de glioma y cáncer pancreático. [28] [38] GSK-3 también parece ser responsable de la actividad aberrante de NFκB en leucemia linfoblástica aguda pediátrica y células de cáncer pancreático. En células de cáncer renal, los inhibidores de GSK-3 inducen la detención del ciclo celular, la diferenciación de las células malignas y la autofagia. A diferencia de las neoplasias anteriores, se encuentra una alta expresión de pGSK3β-S9 inactiva en cánceres de piel, bucales y de pulmón, lo que sugiere efectos supresores de tumores de la enzima en estos cánceres. En el melanoma, el microARN miR-769 inhibe la actividad de GSK-3 durante el proceso de desarrollo del tumor, lo que también indica efectos supresores de tumores de GSK3. [25]

Los inhibidores de GSK-3 también han demostrado ser prometedores en el tratamiento de la diabetes tipo 2. [19] Aunque la actividad de GSK-3 en condiciones diabéticas puede diferir radicalmente entre diferentes tipos de tejidos, los estudios han demostrado que la introducción de inhibidores competitivos de GSK-3 puede aumentar la tolerancia a la glucosa en ratones diabéticos. [22] Los inhibidores de GSK-3 también pueden tener efectos terapéuticos en la transformación hemorrágica después de un accidente cerebrovascular isquémico agudo. [39] GSK-3 puede regular negativamente la vía de señalización de la insulina inhibiendo IRS1 a través de la fosforilación de la serina-332, [20] haciendo que el receptor de insulina sea incapaz de activar IRS1 e iniciar aún más la vía canónica PI3K/Akt. El papel que la inhibición de GSK-3 podría desempeñar en sus otras funciones de señalización aún no se entiende por completo.

La inhibición de GSK-3 también media un aumento en la transcripción del factor de transcripción Tbet (Tbx21) y una inhibición de la transcripción del correceptor inhibidor de muerte celular programada-1 (PD-1) en las células T. [40] Los inhibidores de GSK-3 aumentaron in vivo la función de los CTL CD8(+) OT-I y la eliminación de infecciones virales por el virus gamma-herpes murino 68 y el clon 13 de coriomeningitis linfocítica, así como anti-PD-1 en inmunoterapia.

Inhibidores

Los inhibidores de la glucógeno sintasa quinasa son diferentes quimiotipos y tienen mecanismos de acción variables; pueden ser cationes , de fuentes naturales, inhibidores sintéticos competitivos de ATP y no ATP e inhibidores competitivos de sustrato. GSK3 tiene una arquitectura bilobar con N-terminal y C-terminal , el N-terminal es responsable de la unión de ATP y el C-terminal, que se denomina bucle de activación , media la actividad de la quinasa, la tirosina ubicada en el C-terminal es esencial para la actividad completa de GSK3. [41]

Beneficios de los inhibidores de GSK-3β

En la diabetes, los inhibidores de GSK-3β aumentan la sensibilidad a la insulina, la síntesis de glucógeno y el metabolismo de la glucosa en los músculos esqueléticos, y reducen la obesidad al afectar el proceso de adipogénesis . [42] GSK-3β también se sobreexpresa en varios tipos de cáncer, como el cáncer colorrectal , de ovario y de próstata . [41] Los inhibidores de GSK-3β también ayudan en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer , [ cita requerida ] accidente cerebrovascular , [39] y trastornos del estado de ánimo , incluido el trastorno bipolar . [43] Los estudios in vitro han demostrado los efectos beneficiosos de los inhibidores de GSK-3 en el cáncer de pulmón, [44] cáncer de ovario [45] y neuroblastoma. [46]

Agentes específicos

Los inhibidores de GSK-3 incluyen: [47] [48] [49] [50]

Cationes metálicos

ATP-competitivo

Derivado de organismos marinos

Aminopirimidinas

Arilinolemaleimida

Tiazoles

Paullones

CI50 = 4-80 nM :

Aloisinas

CI50 = 0,5-1,5 μM :

No competitivo ATP

Derivado de organismos marinos

Tiazolidinedionas

Halometilcetonas

Péptidos

Mecanismo desconocido (inhibidores de moléculas pequeñas)

Litio

El litio, que se utiliza en el tratamiento del trastorno bipolar , fue el primer inhibidor natural de la GSK-3 descubierto. Inhibe la GSK-3 directamente por competencia con los iones de magnesio e indirectamente por fosforilación y autorregulación de la serina. Se ha descubierto que el litio tiene efectos similares a los de la insulina en el metabolismo de la glucosa, incluida la estimulación de la síntesis de glucógeno en las células grasas, la piel y los músculos, el aumento de la captación de glucosa y la activación de la actividad de la GS. Además de la inhibición de la GSK-3, también inhibe otras enzimas implicadas en la regulación del metabolismo de la glucosa, como la mioinositol-1-monofosfatasa y la 1,6 bisfosfatasa. También ha demostrado ser beneficioso terapéutico en el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas como la neurodegeneración epiléptica. [49]

Naproxeno y cromoglicano

El naproxeno es un fármaco antiinflamatorio no esteroide, mientras que el cromoglicato es un agente antialérgico que actúa como estabilizador de los mastocitos . Ambos fármacos han demostrado tener un efecto anticancerígeno además de un efecto hipoglucemiante debido a la inhibición de la glucógeno sintasa quinasa-3β (GSK-3β).

Para validar la hipótesis anti-GSK-3β del naproxeno y cromoglicano, se realizó el acoplamiento de las dos estructuras contra el bolsillo de unión de GSK-3β y se comparó su ajuste con el inhibidor conocido de GSK-3β ARA014418, además de medir la glucosa sérica, la insulina sérica, el péptido C sérico, la variación de peso y los niveles de glucógeno hepático para modelos animales en ayunas normales y diabéticos para evaluar sus efectos hipoglucémicos in vitro. [ cita requerida ]

El naproxeno y el cromoglicato se acoplaron con éxito al sitio de unión de GSK-3β (ambos se ajustaron a su bolsillo de unión). Exhibieron interacciones electrostáticas, hidrofóbicas y de enlace de hidrógeno con aminoácidos clave dentro del bolsillo de unión con perfiles de interacción de enlace similares a AR-A014418 (el inhibidor conocido). Las cargas negativas de los grupos de ácido carboxílico en ambos fármacos interactúan electrostáticamente con el grupo guanidina cargado positivamente de Arg141. Además, las interacciones de enlace de hidrógeno entre las fracciones de ácido carboxílico del cromoglicato y los grupos amonio de Lys183 y Lys60, además del apilamiento π del sistema de anillo de naftaleno del naproxeno con el anillo fenólico de Tyr134.

Efectos antidiabéticos del naproxeno y el cromoglicato: en modelos animales normales, ambos fármacos han mostrado una reducción dosis-dependiente de los niveles de glucosa en sangre y un aumento de los niveles de glucógeno. En el modelo de diabetes crónica tipo II, los niveles de glucosa también se redujeron y los niveles de glucógeno e insulina aumentaron de manera dosis-dependiente con una reducción de la glucosa plasmática. [ cita requerida ]

Efectos antiobesidad del naproxeno y el cromoglicato: Ambos fármacos mostraron efectos antiobesidad significativos, ya que reducen el peso corporal, la resistina y los niveles de glucosa de manera dependiente de la dosis. También se descubrió que elevaban los niveles de adiponectina , insulina y péptido C de manera dependiente de la dosis. [42]

Famotidina

La famotidina es un antagonista H2 específico de acción prolongada que disminuye la secreción de ácido gástrico. Se utiliza en el tratamiento de la úlcera péptica, la enfermedad por reflujo gastroesofágico y las afecciones hipersecretoras patológicas, como el síndrome de Zollinger-Ellison. (14,15) Los antagonistas del receptor H2 afectan el metabolismo hormonal, pero su efecto sobre el metabolismo de la glucosa no está bien establecido. (16) Un estudio ha revelado un efecto reductor de la glucosa de la famotidina. [ cita requerida ]

El estudio de la unión de la famotidina a la enzima ha demostrado que la famotidina puede anclarse en el bolsillo de unión de GSK-3β, lo que genera interacciones significativas con puntos clave dentro del bolsillo de unión de GSK-3β. Las interacciones de enlaces de hidrógeno fuertes con los aminoácidos clave PRO-136 y VAL-135 y la interacción hidrofóbica potencial con LEU-188 fueron similares a las encontradas en la unión del ligando a la enzima (AR-A014418). [ cita requerida ]

Además, la famotidina mostró una alta afinidad de unión a GSK-3β y una actividad inhibidora debido a interacciones que estabilizan el complejo, a saber, la unión de hidrógeno del grupo guanidina en la famotidina con la fracción sulfahidril en CYS-199; y las interacciones electrostáticas entre el mismo grupo guanidina con el grupo carboxilo en ASP-200, la unión de hidrógeno entre el grupo NH2 terminal, el OH del TYR-143 y la interacción hidrofóbica del átomo de azufre en el tioéter con ILE-62. Los estudios in vitro mostraron que la famotidina inhibe la actividad de GSK-3β y aumenta las reservas de glucógeno hepático de una manera dependiente de la dosis. Se observó un aumento de cuatro veces en el nivel de glucógeno hepático con el uso de la dosis más alta de famotidina (4,4 mg/kg). Además, se ha demostrado que la famotidina disminuye los niveles de glucosa sérica 30 y 60 minutos después de la carga de glucosa oral en individuos sanos. [51]

Curcumina

La curcumina, que es un componente de la especia cúrcuma , tiene propiedades aromatizantes y colorantes. [52] Tiene dos formas simétricas: enol (las formas más abundantes) y cetona. [53] [54]

La curcumina tiene una amplia actividad farmacológica: antiinflamatoria, [55] antimicrobiana, [56] hipoglucémica, antioxidante y cicatrizante. [57] En modelos animales con enfermedad de Alzheimer, tiene un efecto antidestructivo del beta amiloide en el cerebro, [58] y recientemente ha mostrado actividad antipalúdica. [59]

La curcumina también tiene efectos quimiopreventivos y anticancerígenos, [ cita requerida ] y se ha demostrado que atenúa el estrés oxidativo y la disfunción renal en animales diabéticos con uso crónico. [60]

El mecanismo de acción de la curcumina es antiinflamatorio; inhibe el activador transcripcional nuclear kappa B ( NF-KB ) que se activa siempre que hay una respuesta inflamatoria. [ cita requerida ]

El NF-kB tiene dos factores reguladores, IkB y GSK-3, [61] lo que sugiere que la curcumina se une directamente a GSK-3B y la inhibe. Un estudio in vitro confirmó la inhibición de GSK-3B simulando el acoplamiento molecular utilizando una técnica de acoplamiento silico. [62] La concentración a la que la curcumina inhibiría el 50% de GK-3B es de 66,3 nM. [62]

Entre sus dos formas, los estudios experimentales y teóricos muestran que la forma enol es la forma favorecida debido a su enlace de hidrógeno intramolecular, y un experimento de RMN muestra que la forma enol existe en una variedad de solventes. [ cita requerida ]

Olanzapina

Los medicamentos antipsicóticos se utilizan cada vez más para la esquizofrenia , el trastorno bipolar, la ansiedad y otras afecciones psiquiátricas [63] . Los antipsicóticos atípicos se utilizan más comúnmente que los antipsicóticos de primera generación porque disminuyen el riesgo de síntomas extrapiramidales, como la discinesia tardía , y tienen una mejor eficacia. [64]

La olanzapina y los antipsicóticos atípicos inducen aumento de peso a través del incremento de la grasa corporal. [65] También afecta el metabolismo de la glucosa y varios estudios muestran que puede empeorar la diabetes. [66]

Un estudio reciente muestra que la olanzapina inhibe la actividad de GSK3, lo que sugiere que la olanzapina permite la síntesis de glucógeno. Un estudio del efecto de la olanzapina sobre los niveles de glucosa y glucógeno en sangre de ratones mostró una disminución significativa del nivel de glucosa en sangre y una elevación del nivel de glucógeno en ratones, y el IC50% de la olanzapina fue de 91,0 nm, lo que se considera un potente inhibidor. El estudio también ilustra que el uso subcrónico de olanzapina produce una potente inhibición de GSK3. [43]

Derivados de pirimidina

Los análogos de pirimidina son antimetabolitos que interfieren con la síntesis de ácidos nucleicos. [67] Se ha demostrado que algunos de ellos se adaptan al bolsillo de unión de ATP de GSK-3β para reducir los niveles de glucosa en sangre y mejorar algunas enfermedades neuronales. [68]

Véase también

Referencias

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