En enzimología , una geraniltranstransferasa ( EC 2.5.1.10) es una enzima que cataliza la reacción química.
Por tanto, los dos sustratos de esta enzima son difosfato de geranilo (un precursor de 10 carbonos) y difosfato de isopentenilo (un precursor de 5 carbonos), mientras que sus dos productos son difosfato y trans,transfarnesil difosfato (un producto de 15 carbonos). [1]
Esta enzima pertenece a la familia de las transferasas , concretamente a las que transfieren grupos arilo o alquilo distintos de los grupos metilo.
El nombre sistemático de esta clase de enzimas es geranil-difosfato: isopentenil-difosfato geraniltranstransferasa. Otros nombres de uso común incluyen:
Las abreviaturas comunes incluyen: FPS, FDS, FPPS y FDPS.
La estructura y el mecanismo de la farnesil pirofosfato sintasa (FPPS), un tipo de geraniltranstransferasa, están bien caracterizados. La FPPS es una enzima homodimérica dependiente de Mg 2+ de ~30 kDa que sintetiza (E, E)-farnesil pirofosfato de manera sucesiva a partir de dos equivalentes de isopentenil pirofosfato (IPP) y dimetilalil pirofosfato (DMAPP). [2]
FPPS adopta un pliegue helicoidal α de 3 capas característico de muchas preniltransferasas con 11 hélices y bucles flexibles en el medio. Las hélices ubicadas centralmente (α4 y α8) contienen motivos de aspartato conservados (DDXXD) que participan en la unión del sustrato y la catálisis. [3] Los residuos de aspartato, los oxígenos del agua y el pirofosfato coordinan tres Mg 2+ de forma octaédrica. El complejo trinuclear Mg 2+ es fundamental para unirse a DMAPP y estabilizar el grupo saliente pirofosfato mientras la cola de hidrocarburo en crecimiento se encaja en una bolsa hidrófoba profunda. [2] Los estudios de mutagénesis dirigida han demostrado que la longitud final del producto isoprenoide está determinada por residuos voluminosos (a menudo fenilalanina) en la base de la bolsa hidrófoba. [4]
A partir de estructuras cristalinas y ensayos cinéticos, se cree que FPPS cataliza la reacción de condensación en tres pasos concertados: (1) ionización, (2) condensación y (3) eliminación. [2]
En el primer paso, tres Mg 2+ estabilizan el grupo saliente aniónico, pirofosfato, en pirofosfato de dimetilalilo (DMAPP). La pérdida de pirofosfato forma el catión dimetilalilo. En el segundo paso, el doble enlace C3-C5 reactivo del pirofosfato de isopentilo (IPP) realiza un ataque nucleofílico sobre el catión dimetilalilo formado previamente. El paso final implica que el pirofosfato retenido en el centro trinuclear Mg 2+ actúe como base catalítica en una reacción de eliminación para formar pirofosfato de geranilo. Una segunda ronda consecutiva de ionización de pirofosfato de geranilo, condensación con IPP y eliminación forma pirofosfato de farnesilo. [2] [5]
Las geraniltranstransferasas son una clase de enzimas conservadas evolutivamente en Archaea, Bacteria y Eukarya que participan en una amplia gama de vías biosintéticas que incluyen las del colesterol , la porfirina , los carotenoides , la ubiquinona y los isoprenoides . [3] Varios estudios han localizado el FPPS en cloroplastos, mitocondrias, citosol y peroxisomas. [6] [7] [8]
En la síntesis de colesterol, el producto, el pirofosfato de farnesilo, se consume en una condensación reductora de cola con cola con otro pirofosfato de farnesilo para formar un compuesto de 30 carbonos llamado escualeno por la escualeno sintasa . [9] A través de varios pasos biosintéticos más, el escualeno se transforma en lanosterol , un precursor directo del colesterol. [10] En particular, los esteroles controlan la expresión de FPPS a través de dos factores reguladores cis (una caja CAAT invertida y SRE-3) en el promotor proximal de FPPS. [11] En las plantas, la porfirina y los carotenoides constituyen pigmentos accesorios que ayudan a capturar la luz en los fotosistemas . La ubiquinona es un transportador de electrones clave en la cadena de transporte de electrones de la respiración celular . Los isoprenoides son un gran grupo de compuestos que sirven como precursores biosintéticos de lípidos y hormonas . [6]
El farnesilo y el pirofosfato de geranilo también sirven como precursores de las proteínas preniladas. La prenilación es un tipo común de modificación postraduccional covalente en motivos CaaX C-terminales que permite que las proteínas se ubiquen en las membranas o se unan entre sí. Un ejemplo notable de lo primero es la farnesilación de pequeñas proteínas G, incluidas Ras , CDC42 , Rho y Rac. La unión de una cadena alifática hidrófoba como las presentes en los grupos farnesilo o geranilgeranilo permite que las pequeñas proteínas G se unan a las membranas y lleven a cabo funciones efectoras. [12]
El FPPS es el objetivo de los bifosfonatos como Fosamax ( alendronato ) y Actonel ( risedronato ). Los bisfosfonatos se recetan comúnmente para enfermedades óseas, incluida la enfermedad de Paget , las metástasis osteolíticas y la osteoporosis posmenopáusica . Los bisfosfonatos ayudan a mantener el tejido óseo en pacientes osteoporóticos y reducen los niveles de calcio en sangre en pacientes hipercalcémicos al inhibir la FPPS en los osteoclastos que reabsorben el hueso . Un complejo ternario FPPS-IPP-risendronato demostró que el risendronato se une al complejo trinuclear Mg 2+ e interactúa con la bolsa hidrofóbica de una manera similar a DMAPP. [2] [13]
