Jet o Jetlag [1] es un gen descubierto en Drosophila y otros insectos . Son parte de la familia SCF ( proteína SKP1–Cullin1–F-box) de ligasas de ubiquitina que desempeñan un papel importante en la vía circadiana al controlar la degradación de TIM , una proteína reguladora circadiana . El gen juega un papel importante en el restablecimiento del reloj circadiano al transmitir luz desde CRY (fotorreceptor circadiano) a TIM (una proteína del reloj). Se ha descubierto que los mutantes Jetlag impiden el reentrenamiento debido a la capacidad significativamente reducida para degradar TIM. La proteína F-box de la familia FBXL llamada FBXL15 es el homólogo mamífero de JET .
El gen Jetlag se encuentra en el brazo izquierdo del segundo cromosoma en NT_033779.5. En Drosophila (melanogaster ) , la región codificante del gen tiene una longitud de 1241 nucleótidos . A partir de este gen se transcribe una proteína de 313 aminoácidos . Jetlag tiene 2 exones . [2]
Jetlag interactúa de forma antagónica con DYSCHRONIC-SLOWPOKE (DYSC) y regula el desarrollo sináptico para promover la producción circadiana e influir en la actividad matutina y vespertina en Drosophila . [3] También interactúa con Bromodomain And WD Repeat Domain Containing 3 ( BRWD3 ) y SKP1-related A (SkpA). [2] Las proteínas Jetlag son miembros de la familia de ligasas de ubiquitina del complejo SCF (proteína SKP1–Cullin1–F-box) que controla la degradación de la proteína del reloj circadiano, TIM, a través de la vía ubiquitina-proteasoma . Jetlag tiene un dominio rico en leucina que puede ser reclutado por la proteína CRY cuando CRY está interactuando con TIM. Luego, Jetlag trae la ligasa de ubiquitina SCF E3 , promoviendo la poliubiquitinación y la degradación de TIM. [4]
El gen del jetlag tiene dos tipos de alelos . Una mutación de fenilalanina a isoleucina en una región rica en leucina se denomina alelo "común" o "c". En una región adyacente rica en leucina, una sustitución de serina a leucina se denomina alelo "raro" o "r". Los dos alelos no se complementan entre sí, lo que significa que dan lugar a un fenotipo mutante. [5]
Las mutaciones en el gen Jetlag pueden resultar en una sensibilidad reducida a la luz del reloj circadiano en moscas de la fruta . Las moscas mutantes con mutaciones Jetlag muestran un comportamiento rítmico en luz constante, cambios de fase reducidos en respuesta a pulsos de luz y una degradación reducida dependiente de la luz de TIM. Todavía pueden ser entrenadas a ciclos de luz:oscuridad (LD), aunque el reentrenamiento a un nuevo horario toma más tiempo. La expresión de JET, junto con el criptocromo del fotorreceptor circadiano (CRY), confiere degradación dependiente de la luz a TIM, reconstituyendo así la respuesta aguda del reloj circadiano a la luz en un sistema de cultivo celular. La sensibilidad reducida a la luz de los mutantes jet es similar a la de los mutantes cry en moscas, y ambos sugieren un defecto en la fotorrecepción circadiana. [5]
En las moscas de la fruta , la exposición breve a la luz puede cambiar significativamente la fase del comportamiento circadiano, que está mediada tanto por el desfase horario como por las interacciones entre las neuronas circadianas. En las neuronas de la mosca de la fruta , hay dos grupos de osciladores circadianos : el matutino (M) y el vespertino (E). El JET provoca una rápida degradación de TIM de forma autónoma en las células M y E, pero también de forma no autónoma en E cuando se expresa en M. Por lo tanto, bajo estimulación lumínica, los osciladores M pueden comunicarse con los osciladores E. [6]
El jetlag también desempeña un papel importante en la regulación del desarrollo sináptico en la unión neuromuscular en las larvas de Drosophila (melanogaster) . El jetlag y otro gen llamado DYSCHRONIC-SLOWPOKE (DYSC) actúan de forma antagónica sobre el desarrollo sináptico. El jetlag promueve el crecimiento sináptico mientras que el DYSC lo inhibe. También cabe destacar que la actividad JET puede rescatar la arritmicidad en mutantes dysc . [7]
El gen Jetlag se encuentra en Drosophila (melanogaster) . Este gen parece estar conservado en una variedad de especies diferentes, incluyendo ratones , ratas , peces cebra , pollos , monos Rhesus , mosquitos , ranas , perros , chimpancés y humanos . [8] En particular, es ortólogo de FBXL15 , que se encuentra en humanos. [8] En Drosophila , no hay parálogos conocidos . Sin embargo, para el gen humano FBXL15 (que sirve como gen JET), hay quince parálogos. [9]
Hay tres tipos de mutaciones : jet c , jet r y jet set . Las moscas que tienen la mutación jet set tienen una pérdida de función significativamente mayor en términos de degradación de TIM en respuesta a pulsos de luz cortos. [6] Cada una de las mutaciones (jet c , jet r y jet set ) son mutaciones puntuales que crean una variante sin sentido . [10] La mayoría de las moscas que tenían mutaciones jet c y jet r tenían un comportamiento rítmico en condiciones de luz constante, lo cual es diferente de las moscas de tipo salvaje que en su mayoría tenían arritmicidad. En oscuridad constante, las moscas de tipo salvaje y las moscas con las mutaciones jet c y jet r tenían un comportamiento similar. Se concluyó que las mutaciones jet c y jet r reducen la sensibilidad a la luz y reducen los cambios de fase en relación con las moscas de tipo salvaje en respuesta a pulsos de luz breves. La mutación jet r se conserva en insectos y mamíferos y es menos efectiva en la ubiquitinación de TIM. Además, la mutación jet r es significativamente menos eficaz en la degradación de TIM, lo que posiblemente se deba a la menor estabilidad de la proteína JET. Hubo una diferencia entre la mutación jet c y la de tipo salvaje en la degradación de TIM, pero esta diferencia no fue significativamente diferente. Los científicos indican que esto puede deberse a la naturaleza comparativamente menos conservada de la mutación, como se ve a través de su presencia solo en insectos. [5]
En 2006, se descubrió que había una cepa mutante en Drosophila (melanogaster) que tardaba más en volver a entrar en un nuevo ciclo de luz-oscuridad, lo que significa que había un cambio de fase. Esta cepa mutante, que se denominó Jetlag , fue identificada por Kunghee Koh, Xiangzhong Zheng y Amita Sehgal del Departamento de Neurociencia de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania . [5] A través de investigaciones posteriores, se concluyó que el gen Jetlag desempeña un papel importante en el restablecimiento del reloj circadiano al transmitir señales de luz desde el criptocromo del fotorreceptor circadiano (CRY) a la proteína del reloj TIM. [5]
Recientemente se han realizado investigaciones sobre la reintroducción del arrastre en mutantes JET mediante el uso de otros factores. Se ha descubierto que factores como las señales visuales y olfativas restauran parcialmente la re-arrastre en mutantes JET cuando los insectos de diferentes géneros interactúan socialmente. [11] También se están explorando las interacciones de JET con otros genes y proteínas cronobiológicos. JET también interactúa con otros genes y proteínas aparte de TIM . DYSC y SLO, una proteína reguladora locomotora circadiana y un gen del canal de potasio respectivamente, interactúan de forma antagónica con JET donde el mutante JET fue capaz de rescatar a los mutantes DYSC y SLO. [3] Se pueden explorar los sustratos de JET para ayudar a comprender mejor sus mecanismos y explorar otras interacciones que podría tener. Las interacciones de JET también pueden ayudar a aclarar el mecanismo de su homólogo mamífero FBXL15 y sus efectos en el sistema mamífero y sus implicaciones en el sistema circadiano humano. [12]
El gen JET tiene una contraparte homóloga de mamífero bajo la proteína F-box de la familia FBXL llamada FBXL15 que se conserva en muchos animales como chimpancés , perros y ratones . [12] Forma un complejo de ubiquitina ligasa y afecta la ubiquitinación y degradación proteasomal de SMURF1 , que regula la vía BMP . [12]