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Gaboxadol

El gaboxadol , también conocido como 4,5,6,7- tetrahidroisoxazolo ( 5,4-c) piridin -3-ol ( THIP ), es un derivado conformacionalmente restringido del alcaloide muscimol que fue sintetizado por primera vez en 1977 por el químico danés Poul Krogsgaard-Larsen. [ 1 ] A principios de la década de 1980, el gaboxadol fue objeto de una serie de estudios piloto que probaron su eficacia como analgésico y ansiolítico, así como tratamiento para la discinesia tardía , la enfermedad de Huntington , la enfermedad de Alzheimer y la espasticidad . [1] No fue hasta 1996 que los investigadores intentaron aprovechar el " efecto adverso " sedante del gaboxadol, frecuentemente reportado, para el tratamiento del insomnio, lo que resultó en una serie de ensayos clínicos patrocinados por Lundbeck y Merck . [1] [2] En marzo de 2007, Merck y Lundbeck cancelaron el trabajo sobre el fármaco, citando preocupaciones de seguridad y el fracaso de un ensayo de eficacia. Actúa sobre el sistema GABA , pero de una manera diferente a las benzodiazepinas , los fármacos Z y los barbitúricos . Lundbeck afirma que el gaboxadol también aumenta el sueño profundo (etapa 4). A diferencia de las benzodiazepinas , el gaboxadol no demuestra refuerzo en ratones o babuinos a pesar de la activación de neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral . [3]

En 2015, Lundbeck vendió sus derechos sobre la molécula a Ovid Therapeutics, cuyo plan es desarrollarla para el síndrome del X frágil y el síndrome de Angelman . [4] Se conoce internamente en Ovid como OV101 .

Farmacología

El gaboxadol es un agonista supramáximo de los receptores GABA A α4β3δ , un agonista de baja potencia de los receptores α1β3γ2 y un agonista parcial de los receptores α4β3γ. [5] [6] Su afinidad por este subtipo del receptor GABA A que contiene α4 es 10 veces mayor que la de otros subtipos que no contienen α4. [7] El gaboxadol también tiene una afinidad única por los receptores GABA A extrasinápticos , que se desensibilizan más lentamente y de forma menos extensa que los receptores GABA A sinápticos . [8]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc Morris H (agosto de 2013). "Gaboxadol". Revista Harper's . Consultado el 20 de noviembre de 2014 .
  2. ^ US 4278676, Krogsgaard-Larsen P, "Compuestos heterocíclicos", expedido el 14 de julio de 1981, asignado a H Lundbeck AS 
  3. ^ Vashchinkina E, Panhelainen A, Vekovischeva OY, Aitta-aho T, Ebert B, Ator NA, et al. (abril de 2012). "El agonista del sitio GABA gaboxadol induce cambios persistentes que predicen la adicción en las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral, pero no es gratificante en ratones o babuinos". The Journal of Neuroscience . 32 (15): 5310–20. doi : 10.1523/JNEUROSCI.4697-11.2012 . PMC 6622081 . PMID  22496576. 
  4. ^ Tirrell M (16 de abril de 2015). "Nuevo trabajo del ex director ejecutivo de Teva en Ovid Therapeutics". CNBC . Consultado el 6 de mayo de 2015 .
  5. ^ Brown N, Kerby J, Bonnert TP, Whiting PJ, Wafford KA (agosto de 2002). "Caracterización farmacológica de una nueva línea celular que expresa receptores humanos alfa(4)beta(3)delta GABA(A)". British Journal of Pharmacology . 136 (7): 965–974. doi :10.1038/sj.bjp.0704795. PMC 1573424 . PMID  12145096. 
  6. ^ Orser BA (15 de abril de 2006). "Los receptores GABAA extrasinápticos son objetivos críticos para los fármacos sedantes e hipnóticos". Revista de medicina clínica del sueño . 02 (2). doi : 10.5664/jcsm.26526 . ISSN  1550-9389.
  7. ^ Rudolph U, Knoflach F (julio de 2011). "Más allá de las benzodiazepinas clásicas: nuevo potencial terapéutico de los subtipos de receptores GABAA". Nature Reviews. Drug Discovery . 10 (9): 685–697. doi :10.1038/nrd3502. PMC 3375401. PMID 21799515  . 
  8. ^ Orser BA (abril de 2006). "Los receptores GABAA extrasinápticos son objetivos críticos para los fármacos sedantes-hipnóticos". Journal of Clinical Sleep Medicine . 2 (2): S12–8. doi :10.5664/jcsm.26526. PMID  17557502.

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