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fosfomicina

La fosfomicina , vendida bajo la marca Monurol, entre otras, es un antibiótico utilizado principalmente para tratar infecciones del tracto urinario inferior . [7] No está indicado para infecciones renales . [7] Ocasionalmente se utiliza para infecciones de próstata . [7] Generalmente se toma por vía oral. [7]

Los efectos secundarios comunes incluyen diarrea, náuseas, dolor de cabeza e infecciones vaginales por hongos . [7] Los efectos secundarios graves pueden incluir anafilaxia y diarrea asociada a Clostridioides difficile . [7] Si bien no se ha demostrado que su uso durante el embarazo sea perjudicial, no se recomienda dicho uso. [8] Una dosis única durante la lactancia parece segura. [8] La fosfomicina actúa interfiriendo con la producción de la pared celular bacteriana . [7]

La fosfomicina fue descubierta en 1969 y aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 1996 [ globalizar ] . [7] [9] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [10] La Organización Mundial de la Salud clasifica la fosfomicina como de importancia crítica para la medicina humana. [11] Está disponible como medicamento genérico . [12] Fue producido originalmente por ciertos tipos de Streptomyces , aunque ahora se produce químicamente. [9]

Usos médicos

La fosfomicina se usa para tratar infecciones de la vejiga , donde generalmente se administra en una dosis única por vía oral. [13]

No se recomienda la fosfomicina oral en niños menores de 12 años. [14]

Se han propuesto usos adicionales. [15] El problema global del avance de la resistencia a los antimicrobianos ha llevado a un renovado interés en su uso más recientemente. [dieciséis]

La fosfomicina se puede utilizar como un tratamiento eficaz tanto para las ITU como para las ITU complicadas, incluida la pielonefritis aguda. El régimen estándar para las infecciones urinarias complicadas es una dosis oral de 3 g administrada una vez cada 48 o 72 horas para un total de 3 dosis o una dosis de 6 g cada 8 horas durante 7 a 14 días cuando la fosfomicina se administra por vía intravenosa. [17]

La fosfomicina intravenosa se utiliza cada vez más para tratar infecciones causadas por bacterias multirresistentes , principalmente como fármaco asociado para evitar la aparición de resistencias y aprovechar su actividad sinérgica con varios otros antimicrobianos. La dosis diaria para adultos suele oscilar entre 12 y 24 gramos. [18] Cuando se administra en infusión continua, una dosis de carga de fosfomicina de 8 g seguida de una dosis diaria de 16 go 24 g. Se sugiere la infusión continua en pacientes con función renal normal. [19]

Sensibilidad bacteriana

La molécula de fosfomicina tiene un anillo de epóxido u oxirano, que está muy tenso y, por tanto, es muy reactivo. [ cita necesaria ]

La fosfomicina tiene una amplia actividad antibacteriana contra patógenos Gram positivos y Gram negativos, con actividad útil contra E. faecalis , E. coli y varios Gram negativos como Citrobacter y Proteus . Dada una mayor actividad en un medio de pH bajo y una excreción predominante en forma activa en la orina, la fosfomicina ha encontrado utilidad para la profilaxis y el tratamiento de las ITU causadas por estos uropatógenos. Es de destacar que la actividad contra S. saprophyticus , Klebsiella y Enterobacter es variable y debe confirmarse mediante pruebas de concentración inhibitoria mínima . La actividad contra patógenos productores de β-lactamasas de espectro extendido , en particular E. coli productora de BLEE , es de buena a excelente, porque el fármaco no se ve afectado por problemas de resistencia cruzada. Los datos clínicos existentes respaldan su uso en infecciones urinarias no complicadas causadas por organismos susceptibles. Sin embargo, no se deben aplicar puntos de corte de susceptibilidad de 64 mg/L para infecciones sistémicas. [ cita necesaria ]

Resistencia

El desarrollo de resistencia bacteriana durante el tratamiento es un fenómeno frecuente y hace que la fosfomicina no sea adecuada para el tratamiento sostenido de infecciones graves. Las mutaciones que inactivan el transportador de glicerofosfato no esencial hacen que las bacterias sean resistentes a la fosfomicina. [20] [21] [22] Aun así, la fosfomicina se puede utilizar para tratar la bacteriemia por MRSA. [23]

La prescripción de fosfomicina junto con al menos otro fármaco activo reduce el riesgo de desarrollar resistencia bacteriana. La fosfomicina actúa sinérgicamente con muchos otros antibióticos, incluidos aminoglucósidos, carbapenémicos, cefalosporinas, daptomicina y oritavancina. [18] [24]

También se han identificado enzimas que confieren resistencia a la fosfomicina y están codificadas tanto cromosómicamente como en plásmidos . [25]

Tres enzimas de resistencia a fosfomicina relacionadas (llamadas FosA, FosB y FosX) son miembros de la superfamilia de las glioxalasas . Estas enzimas funcionan mediante un ataque nucleofílico al carbono 1 de la fosfomicina, que abre el anillo epóxido y hace que el fármaco sea ineficaz. [ cita necesaria ]

Las enzimas se diferencian por la identidad del nucleófilo utilizado en la reacción: glutatión para FosA, bacilitiol para FosB, [26] [27] y agua para FosX. [25]

En general, las enzimas FosA y FosX son producidas por bacterias Gram negativas, mientras que FosB es producida por bacterias Gram positivas. [25]

FosC utiliza ATP y añade un grupo fosfato a la fosfomicina, alterando así sus propiedades y haciendo que el fármaco sea ineficaz. [28]

Efectos secundarios

El fármaco es bien tolerado y tiene una baja incidencia de efectos secundarios nocivos. [13]

Mecanismo de acción

A pesar de su nombre (que termina en -omicina), la fosfomicina no es un macrólido , sino un miembro de una nueva clase de antibióticos fosfónicos. La fosfomicina es bactericida e inhibe la biogénesis de la pared celular bacteriana al inactivar la enzima UDP- N- acetilglucosamina-3-enolpiruviltransferasa , también conocida como MurA. [29] Esta enzima cataliza el paso comprometido en la biosíntesis de peptidoglicano , es decir, la ligación del fosfoenolpiruvato (PEP) al grupo 3'-hidroxilo de la UDP -N- acetilglucosamina . Este resto de piruvato proporciona el conector que une la porción de glucano y péptido del peptidoglicano. La fosfomicina es un análogo de PEP que inhibe MurA mediante la alquilación de un residuo de cisteína del sitio activo (Cys 115 en la enzima Escherichia coli ). [30] [31]

La fosfomicina ingresa a la célula bacteriana a través del transportador de glicerofosfato. [32]

Historia

La fosfomicina (originalmente conocida como fosfonomicina) fue descubierta en un esfuerzo conjunto de Merck and Co. y la Compañía Española de Penicilina y Antibióticos (CEPA) de España. Se aisló por primera vez mediante la detección de cultivos en caldo de Streptomyces fradiae aislados de muestras de suelo para determinar su capacidad de provocar la formación de esferoplastos por parte de bacterias en crecimiento. El descubrimiento fue descrito en una serie de artículos publicados en 1969. [33] CEPA comenzó a producir fosfomicina a escala industrial en 1971 en sus instalaciones de Aranjuez . [34]

Fabricar

Ryan Woodyer, de los grupos de investigación Huimin Zhao y Wilfred van der Donk , ha clonado y secuenciado el grupo completo de genes biosintéticos de fosfomicina de Streptomyces fradiae y la producción heteróloga de fosfomicina en S. lividans . [35]

La producción a gran escala de fosfomicina se logra elaborando un epóxido de ácido cis-propenilfosfónico para producir una mezcla racémica de fosfomicina. [36]

Referencias

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