Se han realizado muchos experimentos para averiguar cómo interpreta el cerebro los estímulos y cómo los animales desarrollan respuestas de miedo. La emoción, el miedo , está incorporada en casi todos los individuos, debido a su papel vital en la supervivencia del individuo. Los investigadores han descubierto que el miedo se establece de forma inconsciente y que la amígdala está involucrada en el condicionamiento del miedo .
Al comprender cómo se desarrolla el miedo en los individuos, puede ser posible tratar trastornos mentales humanos como la ansiedad , la fobia y el trastorno de estrés postraumático .
En el condicionamiento del miedo, los principales circuitos que intervienen son las áreas sensoriales que procesan los estímulos condicionados e incondicionados, ciertas regiones de la amígdala que experimentan plasticidad (o potenciación a largo plazo) durante el aprendizaje y las regiones que tienen un efecto sobre la expresión de respuestas condicionadas específicas . Estas vías convergen en la amígdala lateral. La potenciación a largo plazo (PLP) y la plasticidad sináptica que mejoran la respuesta de las neuronas de la amígdala lateral al estímulo condicionado se producen en la amígdala lateral. Como resultado, el estímulo condicionado puede fluir desde la amígdala lateral hasta el núcleo central de la amígdala. Las masas basales e intercaladas de la amígdala conectan la amígdala lateral con el núcleo central de la amígdala de forma directa e indirecta. Las vías desde el núcleo central de la amígdala hasta las áreas posteriores controlan entonces el comportamiento defensivo (congelamiento) y las respuestas autónomas y endocrinas . Estudios recientes también implican a la corteza prelímbica en la expresión del miedo, posiblemente a través de sus conexiones con el núcleo basal y luego con el núcleo central de la amígdala. [1]
Se ha observado que el miedo puede contribuir a los cambios de conducta. [2] Una forma de estudiar este fenómeno es sobre la base del modelo de estrés repetido realizado por Camp RM et al. (entre otros). En este estudio en particular, se examinó que la contribución del condicionamiento del miedo puede desempeñar un papel enorme en la alteración de la conducta de un animal (rata Fischer) en un paradigma de estrés repetido. Los cambios de conducta que se conocen comúnmente como conductas similares a la depresión resultaron de este modelo de prueba. Después de establecer un control y un diseño experimental válido, las ratas Fischer fueron expuestas diariamente a diferentes estresores en un entorno complejo. Después de cuatro días de exposición al estresor , tanto el comportamiento exploratorio como la interacción social se probaron el día 5 en el mismo entorno o en un nuevo entorno. Las ratas mostraron una exploración e interacción social mucho menores cuando se probaron en diferentes contextos en comparación con las ratas de control. [3] Para hacer una correlación adicional con la bioquímica (como se menciona a continuación), la infusión crónica de propranolol (antagonista del receptor beta-adrenérgico) previno los cambios de conducta después de la exposición repetida al estresor, deteniendo así la potenciación a largo plazo. También se produjeron algunos cambios fisiológicos, como la disminución del aumento de peso corporal y la hipertrofia suprarrenal observada en animales expuestos al estrés. En general, las respuestas de miedo condicionado pueden contribuir a los cambios de comportamiento en un paradigma de estrés repetido. Esto se puede extender para correlacionarlo también con otros animales, pero con distintos grados de respuesta. [3]
Los mecanismos moleculares que se han vinculado directamente con la expresión conductual del condicionamiento son más fáciles de estudiar en un entorno clínico, a diferencia de los mecanismos que subyacen a la potenciación a largo plazo (PLP), en la que la plasticidad sináptica se induce mediante la estimulación eléctrica o química de los circuitos laterales de la amígdala. La LTP es importante para el procesamiento del miedo porque fortalece las sinapsis en los circuitos neuronales. [4] Estas sinapsis fortalecidas son el modo en que se desarrolla la memoria a largo plazo y el miedo. [5]
La entrada sináptica puede fortalecerse cuando la actividad en la neurona presináptica ocurre simultáneamente con la despolarización en la neurona postsináptica . Esto se conoce como plasticidad sináptica hebbiana . Esta hipótesis es especialmente atractiva como explicación de cómo podría ocurrir el aprendizaje asociativo simple , como el que tiene lugar en el condicionamiento del miedo. En este modelo de condicionamiento del miedo, la fuerte despolarización de la amígdala lateral provocada por el estímulo conduce al fortalecimiento de las entradas de estímulo condicionado relativas en el tiempo y el espacio (que son coactivas) en las mismas neuronas. Se ha demostrado que los datos experimentales respaldan la idea de que la plasticidad y la formación de la memoria del miedo en la amígdala lateral se desencadenan por la activación inducida por estímulos incondicionados de las neuronas de la región. [1] Por lo tanto, la despolarización provocada por el estímulo incondicionado es necesaria para la mejora de las respuestas neuronales provocadas por el estímulo condicionado en esta región después del emparejamiento condicionado-incondicionado y del emparejamiento de un estímulo condicionado con la despolarización directa de las neuronas piramidales de la amígdala lateral, ya que un estímulo incondicionado apoya el condicionamiento del miedo. También está claro que la plasticidad sináptica en las vías de entrada del estímulo condicionado a la amígdala lateral ocurre con el condicionamiento del miedo. [1]
Se cree que la plasticidad hebiana involucra a los receptores N-metil-d-aspartato (NMDAR) y están ubicados en neuronas postsinápticas en la amígdala lateral. Se sabe que los NMDAR son detectores de coincidencia de la actividad presináptica y la despolarización postsináptica. Las entradas auditivas son NMDAR en la amígdala lateral y utilizan glutamato como transmisor. [6] Además, se probó que cuando las neuronas de la región que recibían entradas auditivas también recibían entradas de estímulos no condicionados y antagonistas de NMDAR de amplio espectro en la amígdala lateral, se producía la interrupción de la adquisición del aprendizaje del miedo. Por lo tanto, estos receptores son cruciales para la vía metabólica de procesamiento y obtención de la percepción del miedo. [7]
Se cree que los transmisores de monoamina como la noradrenalina y la dopamina que se liberan en situaciones emocionales funcionan en la regulación de la transmisión glutamatérgica y la plasticidad hebbiana. La modulación de todos los diferentes tipos de plasticidad se llama plasticidad heterosináptica. La plasticidad homosináptica también es frecuente, que consiste únicamente en la plasticidad hebbiana. En una variedad de sistemas modelo, se ha demostrado que las monoaminas modulan la plasticidad subyacente a la formación de la memoria, como una percepción aumentada del miedo. [8] Los neuromoduladores también contribuyen al condicionamiento del miedo. [9] Los mecanismos hebbianos contribuyen a la plasticidad en la amígdala lateral y al aprendizaje del miedo. Otros moduladores aparte de los mecanismos hebbianos incluyen serotonina , acetilcolina , endocannabinoides y varios péptidos (como el péptido liberador de gastrina , NPY , opiáceos y oxitocina ), pero el papel de estos compuestos no se entiende completamente.
La noradrenalina es un factor muy importante en la formación de la memoria del miedo. Estudios recientes han demostrado que el bloqueo de los receptores β-adrenérgicos de noradrenalina (β-AR) en el núcleo lateral de la amígdala interfiere con la adquisición del aprendizaje del miedo cuando se dan estímulos previos al entrenamiento, pero no tiene efecto cuando se aplica después del entrenamiento o antes de la recuperación de la memoria . A diferencia de los efectos del bloqueo del receptor β-AR en otras formas de aprendizaje, este efecto es específico solo de la adquisición, a diferencia del procesamiento o la expresión posteriores al entrenamiento de la memoria del miedo. [10] La activación de los β-AR en la amígdala lateral regula sinérgicamente los procesos hebbianos para desencadenar la plasticidad asociativa de la neurona y el aprendizaje del miedo en el núcleo lateral de la amígdala. Una teoría sugiere que el mecanismo de participación de los β-AR en la adquisición del aprendizaje del miedo es que actúan sobre las interneuronas GABAérgicas para suprimir la inhibición de retroalimentación y mejorar la plasticidad hebbiana. Los β-AR se encuentran en las interneuronas GABAérgicas, así como en las células piramidales de la amígdala lateral . El proceso de activación de los β-AR comienza con el acoplamiento a las cascadas de señalización de la proteína G , que luego activan la proteína quinasa A (PKA). Esta activación puede provocar la fosforilación de los NMDAR, así como del sitio ser845 en GluA1, lo que podría facilitar la inserción de AMPAR en la sinapsis.
La activación de los receptores de dopamina ( subtipos de receptores D1 y D2 ) en la amígdala contribuye a la adquisición del condicionamiento del miedo. Los receptores D1 y D2 están acoplados a la proteína G e inhiben la adenilato ciclasa (acoplados a Gi) y estimulan la adenilato ciclasa (acoplados a Gs), respectivamente. Al igual que los β-AR, los receptores de dopamina pueden modular los procesos hebbianos directamente al reducir la inhibición de retroalimentación . También pueden actuar de manera paralela con los mecanismos hebbianos para implementar sinapsis en la amígdala lateral y promover la plasticidad y el aprendizaje del miedo a través de sus respectivas vías de señalización. [11] La evidencia acumulada sugiere que la inervación dopaminérgica del mesencéfalo de la amígdala basolateral facilita la formación de recuerdos de miedo. [12] [13] [14]
La plasticidad y el aprendizaje también pueden ser modulados por los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs). Las proteínas mGluRs probablemente cumplen una función moduladora y no participan directamente en los procesos hebbianos. Esto se debe a que estos receptores no contribuyen a la despolarización durante las sinapsis. Tampoco son activados por receptores que participan en los procesos hebbianos. Finalmente, no detectan la actividad neuronal pre y postsináptica. Sin embargo, la activación de los mGluRs del grupo I en la amígdala lateral y el núcleo basal mejora la adquisición, reducción y amplificación del condicionamiento del miedo al proporcionar un influjo de iones de calcio.
Los estudios de investigación han demostrado que el daño en la amígdala bilateral [15] afecta principalmente al reconocimiento del miedo. En un estudio específico realizado por Andrew J. Calder y Andrew W. Young, hicieron que los sujetos clasificaran imágenes transformadas de expresiones faciales que iban desde la felicidad a la sorpresa, el miedo, la tristeza, el asco y la ira. Mientras que los sujetos de control clasificaron estas imágenes según la expresión más cercana, los sujetos que tenían la amígdala bilateral dañada tuvieron problemas con esta tarea, especialmente con el reconocimiento de expresiones faciales que mostraban miedo. Los sujetos con la amígdala bilateral dañada no tuvieron problemas para diferenciar la felicidad de la tristeza, pero no pudieron diferenciar la expresión de ira de la de miedo. [16]
Sin embargo, en un experimento realizado por Ralph Adolphs, se dilucidó el mecanismo del reconocimiento deficiente del miedo. Adolphs descubrió que su sujeto principal , que tenía un daño poco común en la amígdala bilateral, no podía discernir las expresiones de miedo debido a su incapacidad para mirar la región ocular de la cara. Cuando se le indicó al sujeto que mirara directamente la región ocular de las caras con expresión, el sujeto pudo reconocer las expresiones de miedo de las caras. [17] Aunque la amígdala desempeña un papel importante en el reconocimiento del miedo, investigaciones posteriores muestran que existen vías alternativas que son capaces de apoyar el aprendizaje del miedo en ausencia de una amígdala funcional. [18] Un estudio de Kazama también muestra que, aunque la amígdala puede estar dañada, aún es posible que los pacientes distingan la diferencia entre las señales de seguridad y el miedo. [19]
Se han realizado muchas investigaciones sobre los estímulos condicionados , en los que se combina un estímulo neutro, como un destello de luz, con una descarga eléctrica que se aplica a una rata. El resultado de este estímulo condicionado es provocar la respuesta incondicionada, el miedo. Se vuelve a aplicar el estímulo que antes era neutro para ver si la rata muestra respuestas de miedo. Sin embargo, dado que las respuestas de miedo implican muchos comportamientos, es importante ver qué comportamientos se exhiben cuando se aplica el estímulo condicionado. [2]
Inicialmente, los estímulos visuales son recibidos por el tálamo visual y transmitidos a la amígdala para detectar un peligro potencial. El tálamo visual también transmite la información a la corteza visual y se procesa para ver si los estímulos plantean una amenaza potencial. Si es así, esta información se transmite a la amígdala y comienza la contracción muscular, el aumento de la frecuencia cardíaca y la presión arterial, activando así la vía neuronal simpática . Se ha demostrado que la presentación de un estímulo visual neutro intensifica la percepción de miedo o suspenso inducido por un canal de información diferente, como la audición. [20] [21] A partir de la investigación de Le Doux, se muestra que los estímulos sonoros no se transmiten directamente desde el tálamo auditivo al núcleo central . [15]
La percepción del miedo es provocada por muchos estímulos diferentes e implica el proceso descrito anteriormente en términos bioquímicos. Roel Willems et al . [22] estudiaron los correlatos neuronales de la interacción entre el lenguaje y la información visual. El estudio consistió en observar cómo interactúan la información visual y lingüística en la percepción de la emoción . Se tomó prestado un fenómeno común de la teoría cinematográfica que establece que la presentación de una escena visual neutral intensifica la percepción de miedo o suspenso inducido por un canal de información diferente, como el lenguaje. Este principio se ha aplicado de una manera en la que la percepción de miedo estaba presente y se amplificaba en presencia de un estímulo visual neutral. La idea principal es que los estímulos visuales intensifican el contenido temeroso de los estímulos (es decir, el lenguaje) al implicar y concretar sutilmente lo que se describe en el contexto (es decir, la oración). Los niveles de activación en el polo temporal anterior derecho aumentaron selectivamente y se cree que sirven como una función vinculante de la información emocional en dominios como la información visual y lingüística. [23]
La exposición a diferentes tipos de emociones y niveles de excitación también parece influir en el dolor a través de una interacción conocida como interacción valencia-excitación. Durante esta reacción, las emociones negativas experimentadas por un individuo con niveles bajos de excitación tienden a causar un mayor dolor, mientras que se ha observado que las emociones de valencia negativa con niveles más altos de excitación disminuyen la percepción del dolor. Los niveles bajos de excitación incluirían emociones reactivas como la ansiedad, mientras que los niveles más altos de excitación incluirían emociones como el miedo. [24]
