La base de conocimientos de farmacogenómica ( PharmGKB ) es una base de conocimientos en línea y de acceso público responsable de la agregación, conservación, integración y difusión de conocimientos sobre el impacto de la variación genética humana en la respuesta a los fármacos. [1] Está financiada por el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales (NIGMS) de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) y es socio de la Red de Investigación de Farmacogenómica (PGRN) de los NIH . Se ha gestionado en la Universidad de Stanford desde su creación en 2000. [2]
El objetivo principal de PharmGKB es ayudar a los investigadores a comprender cómo la variación en la composición genética de una persona afecta la forma en que responde a un fármaco, un campo conocido como farmacogenómica o farmacogenética (PGx). Para lograr este objetivo, PharmGKB selecciona manualmente la información de PGx de la literatura primaria y luego la almacena en la base de conocimientos . Esta información se puede agregar, lo que permite a PharmGKB identificar interacciones consistentes entre variantes genéticas y respuesta al fármaco. Las interacciones entre variantes y fármacos con una gran cantidad de evidencia de respaldo pueden considerarse para una posible implementación clínica. [3] Para capitalizar los casos en los que existe una sólida evidencia en la literatura sobre PGx, PharmGKB cofundó el Consorcio de Implementación Farmacogenética Clínica (CPIC), una organización responsable de la creación y difusión de pautas de dosificación de fármacos basadas en el genotipo, revisadas por pares y de libre acceso para los médicos. [4] [5] [6] PharmGKB también trabaja con varios grupos de consorcios internacionales, como el Consorcio Internacional de Farmacogenética de Warfarina (IWPC) y el Consorcio Internacional de Farmacogenómica de Clopidogrel (ICPC), facilitando la colaboración y el análisis de grandes conjuntos de datos de PGx. [7] [8]
PharmGKB tiene muchos tipos diferentes de información relacionada con PGx disponible a través del sitio web, que se analiza en las secciones siguientes. PharmGKB tiene contenido de PGx sobre variantes genéticas (incluidos polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) y haplotipos , así como algunas variaciones del número de copias (CNV) e indeles ), genes, medicamentos, fenotipos (incluidas enfermedades y efectos secundarios ) e identificadores de PubMed (PMID). [1]
Las anotaciones de variantes son resúmenes que describen cómo un polimorfismo genético particular se asocia con una respuesta a un fármaco, como se informa en una sola publicación. Los ejemplos de respuestas a fármacos incluyen reacciones adversas a fármacos , cambios en la eficacia de los fármacos y alteraciones en la rapidez o lentitud con la que se metaboliza un fármaco . Los curadores revisan la literatura pasada y presente y agregan cualquier estudio que contenga resultados relevantes para PGx a la base de conocimiento a través de estas anotaciones de variantes. Las asociaciones de variantes con fármacos pueden ser negativas o positivas, y provienen de una amplia variedad de tipos de estudios, incluidos estudios de asociación de todo el genoma , ensayos clínicos y estudios funcionales in vitro . Todas las anotaciones de variantes contienen una oración estandarizada, que permite comparar y contrastar fácilmente los resultados entre estudios en toda la base de conocimiento . Además de registrar la asociación de variante genética con fenotipo de fármaco, los parámetros clave del estudio, como el tamaño del estudio, la etnia de la población, los valores p y las frecuencias de los alelos también se indican en la anotación [1] [3] [8]
Las anotaciones clínicas combinan todas las anotaciones de variantes que analizan la misma asociación de fenotipo de fármaco-variante y las reúnen en un único resumen escrito de la asociación. Las anotaciones clínicas consisten en un texto de resumen, que se escribe como la asociación para cada genotipo en comparación con otros genotipos. Debajo de este texto de resumen, las anotaciones clínicas contienen una lista de todas las anotaciones de variantes que respaldan esta asociación particular de fenotipo de fármaco-variante. A cada anotación clínica también se le asigna un nivel de evidencia, lo que proporciona una medida de confianza en la asociación. El nivel de evidencia para una anotación clínica se evalúa manualmente y se basa en criterios como el número de estudios que encuentran resultados positivos frente a negativos, los valores p y el tamaño de los estudios: [1] [3] [8]
Las VIP son descripciones generales de genes importantes que intervienen en la respuesta a los fármacos. Su objetivo es proporcionar a los usuarios una mejor comprensión de un gen en particular relevante para PGx y consisten en información de fondo sobre el gen, incluidas las asociaciones con enfermedades, y una revisión en profundidad de su farmacogenética . Aunque las VIP están disponibles en el sitio web de PharmGKB en un formato interactivo, también suelen publicarse en la revista Pharmacogenetics and Genomics. [1] [8] Las VIP también proporcionan enlaces a resúmenes de variantes particularmente importantes dentro de ese gen; estos se conocen como resúmenes de variantes VIP. [10]
Las vías de PharmGKB son diagramas basados en evidencia que detallan la farmacocinética (PK) o la farmacodinámica (PD) de un fármaco relevante para PGx, acompañados de un texto que proporciona antecedentes sobre el fármaco y un análisis de su PK , PD y PGx. Las vías se publican normalmente en la revista Pharmacogenetics and Genomics. [1] [8] Las vías se crean manualmente después de una revisión exhaustiva de la literatura, y las conexiones en los diagramas de vías están respaldadas por citas bibliográficas; estas citas de respaldo se pueden ver en las versiones en línea de las vías. Además, la información contenida en cada diagrama de vía está disponible para descargar en formatos TSV , BioPAX y GPML. [1] [8]
PharmGKB proporciona pautas de dosificación de medicamentos basadas en PGx de CPIC, así como del Grupo de Trabajo de Farmacogenética (DWPG) de la Asociación Real Holandesa para el Avance de la Farmacia y sociedades profesionales como el Colegio Americano de Reumatología . [1] Puede encontrar más información sobre el DPWG y sus objetivos y métodos en el sitio web de PharmGKB. [11]
El CPIC está formado por miembros de la Red de Investigación de Farmacogenómica del NIH (PGRN), personal de PharmGKB y expertos en PGx y medicina. El objetivo del CPIC es crear pautas de dosificación de medicamentos revisadas por pares y de libre acceso para los médicos que tienen acceso a los resultados de pruebas genéticas preventivas. [4] [5] [6] Las pautas del CPIC están escritas para asociaciones de PGx que tienen evidencia sustancial de apoyo, como las asociaciones entre HLA-B *58:01 y el síndrome de Stevens-Johnson / necrólisis epidérmica tóxica en pacientes que toman alopurinol , [12] y SLCO1B1 rs4149056 y miopatía en pacientes que toman simvastatina [13] Las pautas del CPIC se publican en la revista Clinical Pharmacology & Therapeutics y también están disponibles a través de PharmGKB en un formato interactivo. [6] Las pautas de dosificación del CPIC en PharmGKB incluyen un extracto de la pauta publicada, las recomendaciones de dosificación terapéutica en formato de tabla y versiones en PDF de la pauta y el suplemento. PharmGKB también proporciona una herramienta de pautas de dosificación, donde los usuarios pueden ingresar un genotipo de interés y recibir la recomendación de dosificación relevante. Las versiones descargables y computables de las pautas en formato JSON también están disponibles en PharmGKB. [14]
PharmGKB selecciona y anota las etiquetas de medicamentos que contienen información de PGx tanto de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) como de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). [1] Las etiquetas de medicamentos aprobadas por la FDA con información de PGx se obtienen de la página de la Tabla de biomarcadores farmacogenómicos en etiquetas de medicamentos de la FDA o son identificadas por los seleccionadores. Las etiquetas de medicamentos aprobadas por la EMA (conocidas como Informes de evaluación pública europeos (EPAR)) se buscan manualmente utilizando los medicamentos en la tabla de biomarcadores de la FDA. PharmGKB etiqueta cada etiqueta de la FDA o la EMA con un nivel de PGx según las pautas creadas internamente: