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Factor D

El factor D ( EC 3.4.21.46, C3 proactivator convertase , properdin factor D esterase , factor D (complemento) , factor D del complemento , CFD , adipsina ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CFD . [3] El factor D está involucrado en la vía alternativa del complemento del sistema del complemento donde escinde el factor B.

Función

La proteína codificada por este gen es un miembro de la familia de las tripsinas , proteasas de serina secretadas por los adipocitos en el torrente sanguíneo. La proteína codificada es un componente de la vía alternativa del complemento, mejor conocida por su papel en la supresión humoral de agentes infecciosos. Por último, la proteína codificada tiene un alto nivel de expresión en la grasa, lo que sugiere un papel del tejido adiposo en la biología del sistema inmunológico. [3]

Vía alternativa. (4. ¿El factor D escinde B para formar Bb y Ba?)

El factor D es una serina proteasa que estimula el transporte de glucosa para la acumulación de triglicéridos en las células grasas e inhibe la lipólisis . [4]

Importancia clínica

El nivel de factor D disminuye [5] en pacientes obesos. Esta reducción puede deberse a una actividad elevada o a una resistencia, pero no se conoce con exactitud la causa.

Estructura

Todos los miembros de la familia de las quimotripsinas de las serina proteasas tienen estructuras muy similares. En todos los casos, incluido el factor D, hay dos dominios de barril β antiparalelos , cada uno de los cuales contiene seis cadenas β con la misma tipología en todas las enzimas. La principal diferencia en la estructura de la cadena principal entre el factor D y las otras serina proteasas de la familia de las quimotripsinas está en los bucles superficiales que conectan los elementos estructurales secundarios. El factor D muestra diferentes conformaciones de los principales residuos catalíticos y de unión al sustrato que se encuentran típicamente en la familia de las crotripsinas. Estas características sugieren que la actividad catalítica del factor D está prohibida a menos que se induzcan cambios conformacionales mediante una realineación. [6]

Mecanismo de acción

El factor D es una serina proteasa presente en la sangre y los tejidos en una secuencia activa pero con una conformación autoinhibida. El único sustrato natural conocido del factor D es el factor B, y la escisión del enlace escindible Arg 234 -Lys 235 en el factor B da como resultado dos fragmentos del factor B, Ba y Bb. Antes de que pueda ocurrir la escisión del enlace escindible en el factor B, el factor B debe unirse primero con C3b antes de formar el complejo C3bB. [7] Se propone que este cambio conformacional del factor B en el complejo C3bB permite que el factor B encaje en el sitio de unión del factor D.

La tríada catalítica del factor D está compuesta por Asp 102 , His 57 y Ser 195. Otros componentes clave del factor D son un puente salino Asp 189 -Arg 218 que estabiliza un bucle autoinhibitorio (residuos de aminoácidos 212 a 218) y la cadena lateral His 57 en la conformación no canónica. [8] [9] En su forma inhibida, el bucle autoinhibitorio impide el acceso del factor B al factor D. Cuando el complejo C3bB se acerca a la conformación autoinhibida del factor D, C3bB desplaza el puente salino en el factor D y da como resultado un nuevo puente salino entre el Arg 234 del factor B y el Asp 189 del factor D. [10] [11] El desplazamiento del puente salino del factor D da como resultado una realineación del bucle autoinhibitorio y una rotación de la cadena lateral de histidina del sitio activo, creando la forma canónica del factor D. Luego se produce la escisión del enlace escindible en el factor B, liberando el fragmento Ba y formando C3bBb, la C3-convertasa de la vía alternativa . [12]

Regulación

El factor D es sintetizado por el hígado y los adipocitos, siendo estos últimos la principal fuente. La proforma del factor D que se secreta es escindida por la MASP-3 para formar la secuencia activa que circula en el cuerpo. [15] El factor D mantiene una especificidad de sustrato extremadamente alta y, como resultado, no tiene inhibidores naturales conocidos en el cuerpo. [16] Sin embargo, la mayor parte del factor D permanece en la forma autoinhibida que limita el acceso del sustrato al sitio catalítico. El factor D tiene un peso molecular de 23,5 kD y está presente en una concentración de 1,8 mg/L de sangre en humanos sanos. La tasa de síntesis del factor es de aproximadamente 1,33 mg/kg/día, y la mayor parte del factor D se elimina a través del riñón después del catabolismo en los túbulos proximales después de la reabsorción. El efecto neto es una alta tasa metabólica fraccional del 60% por hora. [17] En pacientes con función renal normal, no se detectó factor D en la orina. Sin embargo, en pacientes con enfermedad renal, se encontraron niveles elevados de factor D. La vía alternativa es capaz de operar incluso con niveles bajos de factor D, y las deficiencias en los niveles de factor D son raras. [18] [19]

Papel en las enfermedades

Se ha documentado que una mutación puntual que resulta en la sustitución de un codón de serina (Ser 42 en la forma de metionina no procesada del factor D) por un codón de terminación (TAG) en el gen del factor D en el cromosoma 19 es una causa de deficiencia del factor D. [20] La deficiencia del factor D puede causar una mayor susceptibilidad a infecciones bacterianas, específicamente infecciones por Neisseria . El modo de herencia de la deficiencia del factor D es autosómico recesivo, y los individuos con una mutación en un solo alelo pueden no experimentar la misma susceptibilidad a infecciones recurrentes. En un paciente con infecciones recurrentes, se obtuvo una mejoría completa de la condición al introducir el factor D purificado. [21]

Las enfermedades con activación excesiva del complemento incluyen la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), y los inhibidores del factor D pueden ser útiles en el tratamiento de la HPN. Se están desarrollando inhibidores de moléculas pequeñas del factor D para el tratamiento de la HPN, y un inhibidor de moléculas pequeñas, ACH-4471, ha demostrado ser prometedor en un ensayo clínico de fase 2 para la inhibición del factor D cuando se combina con eculizumab . Los pacientes tratados con inhibidores del factor D deben ser inmunizados contra infecciones para evitar infecciones recurrentes como en los pacientes con deficiencia del factor D. [22] [23]

Referencias

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  2. ^ Narayana SV, Carson M, el-Kabbani O, Kilpatrick JM, Moore D, Chen X, Bugg CE, Volanakis JE, DeLucas LJ (1994). "Estructura del factor humano D. Una proteína del sistema del complemento con una resolución de 2,0 A". Revista de Biología Molecular . 235 (2): 695–708. doi :10.1006/jmbi.1994.1021. PMID  8289289.
  3. ^ desde EntrezGene 1675
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Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .