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Factor 1 derivado de células del estroma

El factor 1 derivado de células estromales ( SDF-1 ), también conocido como quimiocina 12 con motivo CXC (CXCL12), es una proteína de quimiocina que en los seres humanos está codificada por el gen CXCL12 en el cromosoma 10. [ 5] Se expresa de forma ubicua en muchos tejidos y tipos de células. [6] Los factores derivados de células estromales 1-alfa y 1-beta son pequeñas citocinas que pertenecen a la familia de las quimiocinas , cuyos miembros activan los leucocitos y a menudo son inducidos por estímulos proinflamatorios como el lipopolisacárido , el TNF o la IL1 . Las quimiocinas se caracterizan por la presencia de 4 cisteínas conservadas que forman 2 enlaces disulfuro . Se pueden clasificar en 2 subfamilias. En la subfamilia CC , los residuos de cisteína son adyacentes entre sí. En la subfamilia CXC , están separados por un aminoácido intermedio. Las proteínas SDF1 pertenecen al último grupo. [5] La señalización de CXCL12 se ha observado en varios tipos de cáncer. [7] [8] El gen CXCL12 también contiene uno de los 27 SNP asociados con un mayor riesgo de enfermedad de la arteria coronaria . [9]

Estructura

Gene

El gen CXCL12 reside en el cromosoma 10 en la banda 10q11.21 y contiene 4 exones. [ 10] Este gen produce 7 isoformas a través del empalme alternativo . [11]

Proteína

Esta proteína pertenece a la familia de las intercrinas alfa ( quimiocinas CXC). [11] La SDF-1 se produce en dos formas, SDF-1α/CXCL12a y SDF-1β/CXCL12b, mediante el empalme alterno del mismo gen. [12] Las quimiocinas se caracterizan por la presencia de cuatro cisteínas conservadas , que forman dos enlaces disulfuro . Las proteínas CXCL12 pertenecen al grupo de las quimiocinas CXC, cuyo par inicial de cisteínas está separado por un aminoácido intermedio . Además, los primeros 8 residuos del extremo N-terminal de la CXCL12 sirven como sitio de unión al receptor , aunque solo Lys-1 y Pro-2 participaron directamente en la activación del receptor. Mientras tanto, el motivo RFFESH (residuos 12-17) en la región del bucle funciona como un sitio de acoplamiento para la unión al receptor de la CXCL12. [13]

Función

CXCL12 se expresa en muchos tejidos en ratones, incluidos cerebro , timo , corazón , pulmón , hígado , riñón , bazo , plaquetas y médula ósea . [14] [15] CXCL12 es fuertemente quimiotáctico para los linfocitos . [16] [17] [18] [19] Durante la embriogénesis, dirige la migración de células hematopoyéticas del hígado fetal a la médula ósea y la formación de grandes vasos sanguíneos. También se ha demostrado que la señalización de CXCL12 regula la expresión de CD20 en las células B. CXCL12 también es quimiotáctico para las células madre mesenquimales y se expresa en el área de destrucción ósea inflamatoria, donde media su efecto supresor sobre la osteoclastogénesis . [20]

En la edad adulta, CXCL12 desempeña un papel importante en la angiogénesis al reclutar células progenitoras endoteliales (EPC) de la médula ósea a través de un mecanismo dependiente de CXCR4. [21]

CXCR4 , anteriormente llamado LESTR o fusina, es el receptor de CXCL12. [16] Esta interacción CXCL12-CXCR4 solía considerarse exclusiva (a diferencia de otras quimiocinas y sus receptores), pero recientemente, se sugirió que CXCL12 también puede unirse al receptor CXCR7 (ahora llamado ACKR3). [22] [23] [24] Al bloquear CXCR4, un correceptor principal para la entrada del VIH-1, CXCL12 actúa como un inhibidor endógeno de las cepas de VIH-1 con tropismo de CXCR4. [25]

Sistema nervioso central

Durante el desarrollo embrionario, CXCL12 desempeña un papel en la formación del cerebelo a través de la migración de neuronas. [26] Dentro del SNC, CXCL12 contribuye a la proliferación celular, neurogénesis (desarrollo y crecimiento del tejido nervioso), así como a la neuroinflamación. Las células progenitoras neuronales (NPC) son células madre que se diferencian en células gliales y neuronales. CXCL12 promueve su migración a los sitios de lesión dentro del cerebro, específicamente en rangos extensos. Una vez en el sitio del daño, las NPC pueden comenzar la reparación del tejido a partir de células madre en la lesión. [27] El eje CXCL12/CXCR4 proporciona señales de guía para los axones y las neuritas, promoviendo así el crecimiento de las neuritas (neuronas que forman proyecciones) y la neurogénesis. [28] Al igual que otras quimiocinas, CXCL12 está involucrada en la migración celular que contribuye a la inflamación. En lo que respecta al SNC, CXCL12 desempeña un papel en la neuroinflamación al atraer leucocitos a través de la barrera hematoencefálica. [27] Sin embargo, la producción y acumulación excesiva de CXCL12 puede volverse tóxica y la inflamación producida puede tener consecuencias graves. [29]

Importancia clínica

En los seres humanos, el CXCL12 se ha visto implicado en una amplia variedad de enfermedades biomédicas que afectan a varios sistemas orgánicos. [30] Además, la señalización del CXCL12 junto con la señalización del CXCR7 se ha visto implicada en la progresión del cáncer de páncreas. [7] En el sistema del tracto urinario, la metilación del promotor del CXCL12 y la expresión de PD-L1 pueden ser biomarcadores pronósticos potentes para la recurrencia bioquímica en pacientes con carcinoma de próstata después de una prostatectomía radical, y se están realizando más estudios para confirmar si la metilación del CXCL12 puede ayudar en las estrategias de vigilancia activa. [31] En el campo de la oncología, los fibroblastos asociados al melanoma se estimulan mediante la estimulación del receptor de adenosina A2B seguida de la estimulación del factor de crecimiento de fibroblastos y el aumento de la expresión del CXCL12. [8]

Marcador clínico

A multi-locus genetic risk score study based on a combination of 27 loci, including the CXCL12 gene, identified individuals at increased risk for both incident and recurrent coronary artery disease events, as well as an enhanced clinical benefit from statin therapy. The study was based on a community cohort study (the Malmo Diet and Cancer study) and four additional randomized controlled trials of primary prevention cohorts (JUPITER and ASCOT) and secondary prevention cohorts (CARE and PROVE IT-TIMI 22).[9]

Multiple Sclerosis

A neurological condition that results from a faulty interaction between the immune and nervous systems in multiple sclerosis. MS is characterized by demyelination of nerves due to the body's immune system attacking the CNS. Elevated levels of CXCL12 are observed in the cerebral spinal fluid of patients with MS. CXCL12 crosses the blood–brain barrier and causes neuroinflammation that contributes to axonal damage and therefore the progression of multiple sclerosis.[32][unreliable medical source]

Alzheimer's disease

Though CXCL12 may be detrimental for those with MS, recent research is suggesting that this chemokine may be beneficial in decreasing the progression of patients with Alzheimer's. Alzheimer's is another neurological condition and the most common form of dementia where cognition significantly declines. One main characteristic of Alzheimer's is the accumulation of a brain plaque known as beta-amyloid. There are neuroprotective aspects of CXCL12 in mice with these plaques/Alzheimer's. PAK is a protein associated with maintaining dendritic spines, which are essential at synapses in receiving information from axons. Mislocalization of PAK occurs in patients with Alzheimer's, however pretreatment of neurons in mice with CXCL12 showed a suppression of that mislocalization.[33][unreliable medical source] Additionally, this pretreatment with CXCL decreased the prevalence of apoptosis and oxidative damage normally caused by the presence of the beta-amyloid plaque.[33]

As a drug target

Chemokines and chemokine receptors, of which CXCR stands out, regulate multiple processes such as morphogenesis, angiogenesis, and immune responses and are considered potential targets for drug development. It is indicated by clinical samples that a high expression level of CXCR4 in idiopathic pulmonary fibrosis lungs. Experimental evidence further indicate that CXCR4/CXCR12 is associated with the pathogenesis of lung fibrosis.[34] In the gastrointestinal tract system, the CXCL12-CXCR4 axis is under investigation as an anti-fibrotic therapy in the treatment for chronic pancreatitis.[35] For instance, blocking CXCR4, the receptor for CXCL12, with Plerixafor (AMD-3100) increased the effectiveness of combretastatin in a mouse model of breast cancer, presumably by preventing macrophages from being recruited to tumours.[15][16] AMD-3100 is also widely used in combination with G-CSF for mobilizing hematopoietic stem cells into the blood stream, allowing collection for bone marrow transplant.[36]

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Further reading