La enfermedad de los ganglios basales es un grupo de problemas físicos que se producen cuando el grupo de núcleos del cerebro conocido como ganglios basales no logra suprimir adecuadamente los movimientos no deseados o preparar adecuadamente los circuitos de las neuronas motoras superiores para iniciar la función motora. [1] Las investigaciones indican que el aumento de la producción de los ganglios basales inhibe las neuronas de proyección talamocorticales . La activación o desactivación adecuada de estas neuronas es un componente integral para el movimiento adecuado. Si algo provoca una producción excesiva de los ganglios basales, las neuronas de proyección talamocortical ventral anterior (VA) y ventral lateral (VL) se inhiben demasiado y uno no puede iniciar el movimiento voluntario. Estos trastornos se conocen como trastornos hipocinéticos . Sin embargo, un trastorno que conduce a una producción anormalmente baja de los ganglios basales conduce a una inhibición reducida, y por lo tanto a la excitación, de las neuronas de proyección talamocorticales (VA y VL) que hacen sinapsis con la corteza. Esta situación conduce a una incapacidad para suprimir los movimientos no deseados. Estos trastornos se conocen como trastornos hipercinéticos . [2]
Las razones de los aumentos o disminuciones anormales de la producción de los ganglios basales aún no se comprenden bien. Un posible factor podría ser la acumulación natural de hierro en los ganglios basales, que causa neurodegeneración debido a su participación en reacciones tóxicas de radicales libres . [3] Aunque los trastornos motores son los más comunes asociados con los ganglios basales, investigaciones recientes muestran que los trastornos de los ganglios basales pueden conducir a otras disfunciones, como el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) y el síndrome de Tourette . [4]
Los ganglios basales son un grupo colectivo de estructuras en el cerebro. Estas incluyen el cuerpo estriado (compuesto por el putamen y el núcleo caudado ), el globo pálido , la sustancia negra y el núcleo subtalámico . Junto con otras estructuras, los ganglios basales son parte de un circuito neuronal que es integral a la función motora voluntaria. [1] Alguna vez se creyó que la función principal de los ganglios basales era integrar proyecciones de la corteza cerebral y proyectar información a través del tálamo a la corteza motora . La investigación ha demostrado que los ganglios basales pueden modelarse como un grupo de componentes de circuitos cortico-subcorticales reentrantes paralelos, que se originan en áreas corticales, atraviesan los ganglios basales y terminan en áreas específicas en el lóbulo frontal. [4] Se cree que estas áreas controlan no solo la función motora sino también las áreas oculomotora , prefrontal , asociativa y límbica . [2] La comprensión de estos circuitos ha permitido realizar grandes avances en la comprensión de los trastornos de los ganglios basales.
De todos los circuitos, el circuito motor es el más estudiado debido a su importancia para los trastornos motores. La vía directa del circuito motor es aquella en la que las proyecciones de la corteza viajan al putamen directamente al segmento interno del globo pálido (GPi también conocido como GP-Medial) o la sustancia negra , pars reticulata (SNr) y luego se dirigen hacia el núcleo ventral anterior (VA), y el núcleo ventral lateral del tálamo (VL) y el tronco encefálico. [2] [4] A través de esta vía, los ganglios basales pueden iniciar movimientos voluntarios desinhibiendo las neuronas talámicas que impulsan las neuronas motoras superiores. [1] Este proceso está regulado por la dopamina secretada por el cuerpo estriado sobre el receptor de dopamina D 1 en el SNc. La dopamina excita las neuronas estriatales en la vía directa. [5] La liberación adecuada de dopamina estriatal es fundamental en la supresión de la producción de los ganglios basales, que es necesaria para aumentar la actividad de las neuronas talámicas. [2] Esta actividad en los núcleos talámicos es un componente integral del movimiento voluntario.
Se cree que la vía indirecta del circuito motor se proyecta desde la corteza hasta el putamen, el tálamo y el tronco encefálico de manera indirecta al pasar por el segmento externo del globo pálido (GPe) y luego por el núcleo subtalámico (STN) antes de regresar al segmento interno del globo pálido (GPi). [4] La vía indirecta es responsable de la terminación del movimiento. La vía indirecta inhibe los movimientos no deseados mediante el aumento simultáneo de la entrada excitatoria a otras neuronas GPi y SNr. [4] De manera similar a la vía directa, la vía indirecta está regulada por la dopamina estriatal. Los receptores de dopamina D 2 inhiben la transmisión a través de la vía indirecta. Los receptores D 2 inhiben las neuronas estriatales en la vía indirecta, inhibidora. [5] Este efecto inhibidor de la dopamina en la vía indirecta cumple la misma función que sus efectos excitatorios en la vía directa, ya que reduce la salida de los ganglios basales, lo que conduce a la desinhibición de las neuronas motoras. [2]
Los trastornos hipocinéticos son trastornos del movimiento que se caracterizan por una reducción de la función motora. Esto se atribuye generalmente a una mayor producción de lo normal de los ganglios basales, lo que provoca la inhibición de las neuronas motoras talamocorticales.
La rigidez muscular, el temblor en reposo y la lentitud en el inicio y la ejecución del movimiento, que son los síntomas motores cardinales de la enfermedad de Parkinson, se atribuyen a una reducción de la actividad dopaminérgica en las áreas motoras de los ganglios basales, en particular el putamen, debido a la inervación gradualmente reducida de la pars compacta de la sustancia negra. [6] Se cree que otros déficits motores y características no motoras comunes del Parkinson, como la disfunción autonómica, el deterioro cognitivo y las dificultades de marcha y equilibrio, son resultado de cambios patológicos progresivos generalizados que comienzan en el tronco encefálico inferior y ascienden al mesencéfalo, la amígdala, el tálamo y, en última instancia, la corteza cerebral. [4]
Los trastornos hipercinéticos son trastornos del movimiento que se caracterizan por un aumento incontrolable de la función motora. Son causados por una reducción de la producción de los ganglios basales, lo que provoca un aumento de la función talamocortical que conduce a la incapacidad de detener el movimiento no deseado.
La enfermedad de Huntington es una enfermedad hereditaria que causa defectos en el comportamiento, la cognición y movimientos rápidos y espasmódicos incontrolados. [1] La enfermedad de Huntington se origina de un defecto que consiste en una repetición CAG expandida en el gen huntingtina (HTT) ubicado en el brazo corto p del cromosoma 4. [ 7] La evidencia muestra que los ganglios basales en pacientes con enfermedad de Huntington muestran una disminución en la actividad de la vía mitocondrial , complejo II-III. Tales deficiencias a menudo se asocian con la degeneración de los ganglios basales. [8] Esta degeneración de las neuronas estriatales que se proyectan al GPe conduce a la desinhibición de la vía indirecta, aumento de la inhibición del núcleo subtalámico y, por lo tanto, reducción de la producción de los ganglios basales. [2] La degeneración neuronal eventualmente causa la muerte dentro de 10 a 20 años.
La distonía es un trastorno del movimiento hipercinético que se caracteriza por el movimiento involuntario y la ralentización del movimiento intencional. Aunque existen causas conocidas de distonía, como anomalías metabólicas, vasculares y estructurales, todavía hay pacientes con distonía sin causa aparente. La distonía puede presentarse como un trastorno hipercinético o como un efecto secundario de trastornos hipocinéticos como la enfermedad de Parkinson. [9] Hasta hace poco se pensaba que la distonía probablemente era causada por una falta extrema de función de la vía directa entre el putamen y el GPi. Nuevamente, se pensaba que esta disfunción conducía a una disminución de la salida de los ganglios basales al tálamo y un aumento resultante de la desinhibición de las proyecciones talámicas a la corteza premotora y motora. [10] Sin embargo, modelos recientes en ratones muestran que la disfunción en el cerebelo puede desempeñar un papel igual en la distonía. [11]
El hemibalismo es un trastorno del movimiento hipercinético que provoca un movimiento incontrolado en un lado del cuerpo. Generalmente, se debe a un daño en el núcleo subtalámico (NST). Dado que el segmento interno del globo pálido (GPi) es el vínculo en el circuito entre el NST y la proyección talámica, la destrucción de células cerebrales localizadas en el GPi mediante una palidotomía ha demostrado ser un tratamiento útil para el hemibalismo. [9]
Las siguientes enfermedades, que generalmente afectan los ganglios basales, no encajan claramente en ser hipo o hipercinéticas.
La pars reticulata de la sustancia negra y su estructura de entrada directa, el núcleo subtalámico, desempeñan un papel en el circuito de propagación de las convulsiones y se han descrito como núcleos de activación de las convulsiones. La inhibición de estos núcleos suprime las convulsiones en varios modelos experimentales de epilepsia. Los pacientes con convulsiones muestran cierta actividad electrofisiológica anormal y cambios estructurales como atrofia, alteración de la perfusión sanguínea y del metabolismo dentro de sus ganglios basales. Varios informes de casos describen que la estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico ha tenido éxito en la reducción de las convulsiones. Otros enfoques de tratamiento dirigidos se han limitado a entornos experimentales e incluyen infusiones locales de fármacos y trasplante de células. [12]
El síndrome de Tourette es un trastorno que se caracteriza por tics conductuales y motores, TOC y trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH). Por este motivo, se cree comúnmente que es probable que se trate de patologías que involucran circuitos límbicos, asociativos y motores de los ganglios basales. Desde que se descubrió que síndromes como el síndrome de Tourette y el TOC son causados por una disfunción de los circuitos no motores de los ganglios basales, se están desarrollando nuevos tratamientos para estos trastornos, basados en tratamientos originalmente diseñados para tratar los trastornos del movimiento. [4]
La corea de Sydenham es un trastorno caracterizado por movimientos espasmódicos rápidos y descoordinados que afectan principalmente la cara, las manos y los pies. [13] Es el resultado de una respuesta autoinmune que ocurre después de una infección por estreptococos β-hemolíticos del grupo A (GABHS) [14] que destruyen las células en el cuerpo estriado de los ganglios basales . [15] [14] [16]
PANDAS es una hipótesis controvertida que sostiene que existe un subconjunto de niños con un inicio rápido de trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) o trastornos de tics y que estos síntomas son causados por infecciones por estreptococos beta-hemolíticos del grupo A (GABHS). [17] [18] [19] El vínculo propuesto entre la infección y estos trastornos es que una reacción autoinmune inicial a una infección por GABHS produce anticuerpos que interfieren con la función de los ganglios basales , causando exacerbaciones de los síntomas. Se ha propuesto que esta respuesta autoinmune puede dar lugar a una amplia gama de síntomas neuropsiquiátricos. [20] [21]
La parálisis cerebral discinética es un tipo de parálisis cerebral asociada principalmente con daño a los ganglios basales en forma de lesiones que ocurren durante el desarrollo cerebral debido a la encefalopatía por bilirrubina y la lesión cerebral hipóxico-isquémica . [22] Los síntomas incluyen movimientos lentos e incontrolados de las extremidades y el tronco [23] y movimientos pequeños, rápidos, aleatorios y repetitivos e incontrolados conocidos como corea . [24] Los movimientos involuntarios a menudo aumentan durante períodos de estrés emocional o excitación y desaparecen cuando el paciente está durmiendo o distraído. [24]
El síndrome atimórmico es un síndrome psicopatológico y neurológico poco frecuente que se caracteriza por pasividad extrema, apatía , afectividad embotada y una profunda pérdida generalizada de la automotivación. Se cree que el síndrome se debe a un daño en áreas de los ganglios basales o la corteza frontal , específicamente el cuerpo estriado y el globo pálido , responsables de la motivación y las funciones ejecutivas. [25]
El síndrome de Lesch-Nyhan es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X poco frecuente causado por una deficiencia de la enzima hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT), que conduce a la acumulación de ácido úrico y a una deficiencia en la producción de dopamina. [26] En los primeros años de vida, la afectación extrapiramidal causa contracciones musculares involuntarias anormales, como pérdida del control motor ( distonía ), movimientos de contorsión ( coreoatetosis ) y arqueamiento de la columna vertebral ( opistótonos ). El parecido con la parálisis cerebral discinética es evidente y, como resultado, a la mayoría de las personas se les diagnostica inicialmente parálisis cerebral. Los comportamientos psicológicos pueden incluir rechazar golosinas o viajes deseados, devolver la amabilidad con frialdad o rabia, no responder correctamente a las preguntas de los exámenes a pesar del estudio y el deseo de tener éxito o provocar la ira de los cuidadores cuando se desea afecto. [27]
La enfermedad de Wilson es un trastorno genético autosómico recesivo causado por una mutación en el gen transportador de cobre ATP7B , que provoca una acumulación excesiva de cobre. Aproximadamente la mitad de los afectados presentan síntomas neurológicos, incluido el parkinsonismo (más comúnmente rigidez en rueda dentada , bradicinesia o movimientos lentos y falta de equilibrio) [28] con o sin un temblor de manos típico , expresiones faciales enmascaradas, dificultad para hablar, ataxia o distonía . [29]
La enfermedad de Fahr es un trastorno neurológico hereditario , genéticamente dominante y poco común que se caracteriza por depósitos anormales de calcio , principalmente en los ganglios basales . [30] Alrededor del 0,3 al 1,5 % de las personas tienen calcificaciones asintomáticas en los ganglios basales . [31]
El blefaroespasmo es cualquier contracción o sacudida anormal del párpado. El blefaroespasmo puede deberse a un funcionamiento anormal de los ganglios basales del cerebro. [32]
Muchos trastornos de los ganglios basales se deben a la disfunción de una zona localizada. Por este motivo, la terapia génica parece viable para los trastornos neurodegenerativos. La terapia génica se lleva a cabo sustituyendo los fenotipos enfermos por material genético nuevo. Este proceso todavía está en sus primeras fases, pero los primeros resultados son prometedores. Un ejemplo de esta terapia podría consistir en implantar células modificadas genéticamente para expresar tirosina hidroxilasa, que, en el organismo, podría convertirse en dopamina. El aumento de los niveles de dopamina en los ganglios basales podría compensar los efectos de la enfermedad de Parkinson. [1]
La lesión es la destrucción intencional de células neuronales en un área particular utilizada con fines terapéuticos. Aunque esto parece peligroso, se han logrado grandes mejoras en pacientes con trastornos del movimiento. [33] El proceso exacto generalmente implica una lesión unilateral en el territorio sensoriomotor del GPi. Este proceso se llama palidotomía . Se cree que el éxito de las palidotomías en la reducción de los efectos de los trastornos del movimiento puede ser resultado de la interrupción de la actividad neuronal anormal en el GPi. Esta técnica de ablación puede verse como simplemente la eliminación de una pieza defectuosa de un circuito. Con la pieza dañada del circuito eliminada, el área sana del circuito puede continuar funcionando normalmente. [9]
La estimulación cerebral profunda implica la inserción, mediante cirugía estereotáxica , de electrodos en el área sensoriomotora del cerebro. [1] [4] Estos electrodos emiten estimulación de alta frecuencia a las áreas implantadas. [4] La implantación bilateral es necesaria para obtener resultados simétricos, así como para poder reducir la intensidad y la duración de los períodos off y aumentar la duración de los períodos on. [1] [4] Las estructuras más eficaces utilizadas para las implantaciones de estimulación cerebral profunda son el globo pálido interno (GPi) y el núcleo subtalámico (STN). Esto se debe a que es más seguro y eficaz alterar la influencia de los ganglios basales en los núcleos talamocorticales que alterar directamente la actividad neuronal en los circuitos de las neuronas motoras superiores . [1] La estimulación cerebral profunda es un proceso más complicado que otras terapias como la ablación. La evidencia sugiere que los beneficios de la estimulación cerebral profunda del STN se deben a la activación de eferentes y la modulación de los patrones de descarga en el GPi que se propagan a lo largo de las vías talamocorticales. [4] La capacidad de ajustar los protocolos de estimulación permite que este tratamiento se pueda aplicar a una variedad de trastornos debido a su capacidad de alterar la actividad de los circuitos de los ganglios basales. [1]