La enfermedad de Machado-Joseph ( MJD ), también conocida como enfermedad de Machado-Joseph de las Azores , enfermedad de Machado , enfermedad de Joseph o ataxia espinocerebelosa tipo 3 ( SCA3 ), es una enfermedad neurodegenerativa rara de herencia autosómica dominante que causa ataxia cerebelosa progresiva , [1] [2] que resulta en una falta de control muscular y coordinación de las extremidades superiores e inferiores . [3] Los síntomas son causados por una mutación genética que resulta en una expansión de repeticiones anormales de trinucleótidos "CAG" en el gen ATXN3 [1] que resulta en una forma anormal de la proteína ataxina que causa la degeneración de las células en el rombencéfalo . [3] Algunos síntomas, como la torpeza y la rigidez, hacen que la MJD se confunda comúnmente con la embriaguez o la enfermedad de Parkinson .
La enfermedad de Machado-Joseph es un tipo de ataxia espinocerebelosa y es la causa más común de ataxia autosómica dominante. [1] La enfermedad de Machado- Joseph causa oftalmoplejía y ataxia cerebelosa y sensorial mixta.
Los síntomas de la MJD son déficit de memoria, [4] espasticidad , dificultad para hablar y tragar, debilidad en brazos y piernas, torpeza, micción frecuente y movimientos oculares involuntarios. Los síntomas pueden comenzar en la adolescencia temprana y empeorar con el tiempo. Finalmente, la MJD conduce a la parálisis; sin embargo, las funciones intelectuales generalmente permanecen iguales. [ cita requerida ]
Flores y São Miguel son centros de la enfermedad de Machado-Joseph en las Azores . [5]
La enfermedad de Machado Joseph tiene múltiples orígenes, ya que la SCA3 proviene de un haplotipo de cuatro orígenes diferentes y no tenía un origen único en las Azores. Japón , Brasil y Francia han sido los efectos fundadores en áreas con SCA3. [6]
Se cree que la ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3) en las Azores proviene del noreste de Portugal , donde vivían judíos sefardíes. [7] Bélgica , la Guayana Francesa y Argelia tienen sus propios orígenes de mutación de MJD. Los portugueses tienen dos mutaciones, mientras que Brasil y Francia tienen una mutación, y los alemanes constituyen la mayoría de los pacientes con MJD en los Estados Unidos. Los individuos con MJD de las Azores tienen su locus en el cromosoma 14q24.3-32, al igual que algunos japoneses con MJD. Fue un azoriano, William Machado , cuya descendencia en Nueva Inglaterra fue la primera en ser diagnosticada con MJD. [8] [9] La familia Joseph de las Azores, que vive en California, también fue diagnosticada con MJD. El mismo origen de MJD se encuentra en las Azores y en la costa noroeste de Estados Unidos. No solo los portugueses lo tienen, ya que los afroamericanos, los indios, los italianos y los japoneses también desarrollaron MJD. [10]
En China , se estima que la mutación que causa la SCA tipo 3 ocurrió hace entre 8.000 y 17.000 años. [11]
En Japón, la mutación causal más antigua parece haber ocurrido hace unos 5774 +/- 1116 años. [12]
Entre los aborígenes australianos, la mutación fundadora parece haber ocurrido hace unos 7000 años. Como esta mutación es común a otras familias de Asia, parece probable que haya sido importada a Australia. [13]
Los azorianos y japoneses afectados por MJD tenían haplotipos en común, mientras que los azorianos también tenían haplotipos de dos orígenes diferentes. [14]
La enfermedad está causada por una mutación en el gen ATXN3 , que se encuentra en el cromosoma 14 (14q32.1). En el exón 10, el gen contiene repeticiones CAG largas e irregulares , que producen una proteína mutada llamada ataxina-3 . (Normalmente, el número de copias es de entre 13 y 41.) [15] La MJD es una enfermedad autosómica dominante , lo que significa que si uno de los padres transmite el gen defectuoso a un hijo, este mostrará síntomas de la enfermedad. Por lo tanto, si uno de los padres tiene esta afección y el otro no, habrá un 50% de probabilidades de que su hijo herede la afección. [3]
El puente de Varolio, en el tronco encefálico , es una de las zonas afectadas por la enfermedad de M.J. El cuerpo estriado (una zona del cerebro relacionada con el equilibrio y el movimiento) también se ve afectado por esta enfermedad, lo que podría explicar los dos principales problemas motores que causa la enfermedad de M.J.: la rigidez y torsión de la extremidad y los movimientos abruptos e irregulares. [16]
En las células afectadas, esta proteína se acumula y ensambla en forma de cuerpos de inclusión intranucleares . Se cree que estos agregados insolubles interfieren con la actividad normal del núcleo e inducen la degeneración y muerte de la célula. [ cita requerida ]
La MJD se puede diagnosticar reconociendo los síntomas de la enfermedad y tomando los antecedentes familiares. Los médicos hacen preguntas a los pacientes sobre el tipo de síntomas que tuvieron los familiares con la enfermedad, la progresión y la gravedad de los síntomas, y las edades de aparición en los miembros de la familia. [ cita requerida ]
El diagnóstico presintomático de la MJD se puede realizar con una prueba genética. [17] La detección directa de la mutación genética responsable de la MJD está disponible desde 1995. [18] Las pruebas genéticas analizan el número de repeticiones de CAG dentro de la región codificante del gen MJD/ATXN3 en el cromosoma 14. La prueba mostrará un resultado positivo para MJD si esta región contiene entre 61 y 87 repeticiones, a diferencia de las 12 a 44 repeticiones que se encuentran en los individuos sanos. Una limitación de esta prueba es que si el número de repeticiones de CAG en un individuo que se está evaluando se encuentra entre los rangos sano y patógeno (45 a 60 repeticiones), entonces la prueba no puede predecir si un individuo tendrá síntomas de MJD. [17]
Existen cinco subtipos de MJD [1] que se caracterizan por la edad de aparición y la variedad de síntomas. Los subtipos ilustran una amplia variedad de síntomas que los pacientes pueden experimentar. [1] Sin embargo, asignar a los individuos a un subtipo específico de la enfermedad tiene una importancia clínica limitada. [1]
No existe cura para la enfermedad de Machado-Joseph. Sin embargo, existen tratamientos disponibles para algunos síntomas. [1] [3] Por ejemplo, la espasticidad se puede reducir con medicamentos antiespasmódicos, como el baclofeno . Los síntomas parkinsonianos se pueden tratar con terapia con levodopa . Las gafas prismáticas pueden reducir los síntomas diplópicos. [3] La fisioterapia o la terapia ocupacional pueden ayudar a los pacientes prescribiendo ayudas para la movilidad para aumentar la independencia de los pacientes, proporcionando entrenamiento de la marcha y prescribiendo ejercicios para mantener la movilidad de varias articulaciones y la salud general para disminuir la probabilidad de caídas o lesiones como resultado de caídas. Los andadores y las sillas de ruedas pueden ayudar mucho al paciente con las tareas diarias. Algunos pacientes experimentarán dificultades con el habla y la deglución , por lo tanto, un logopeda puede ayudar a los pacientes a mejorar sus habilidades de comunicación y sus problemas con la deglución. [3]
Los pacientes con formas graves de enfermedad de M. Judea y Otros Trastornos Mentales tienen una expectativa de vida de aproximadamente 35 años. Aquellos con formas leves tienen una expectativa de vida normal. La causa de muerte de aquellos que mueren prematuramente es a menudo neumonía por aspiración. [19]
A diferencia de muchas otras enfermedades, la enfermedad de Machado-Joseph no lleva el nombre de investigadores, sino de dos hombres ("William Machado" y "Antone Joseph") que fueron los patriarcas de las familias en las que se describió inicialmente la enfermedad. [20] La prevalencia más alta de la enfermedad se da en Groote Eylandt , Australia, donde actualmente el 5% de la población presenta síntomas o está en riesgo de padecerlos, [21] seguida de la isla de Flores, en las Azores , donde aproximadamente 1 de cada 140 personas de la población son diagnosticadas con MJD. [22]
El comediante, actor y personalidad de televisión brasileño Guilherme Karam fue diagnosticado con la enfermedad de Machado-Joseph, habiéndola heredado de su madre, al igual que su hermano y hermana. [23] Murió el 7 de julio de 2016. [24] En un video en Facebook pocos días después de la muerte de Karam, el presentador de televisión, periodista y personalidad brasileña Arnaldo Duran reconoció públicamente su condición de Machado-Joseph. La prensa brasileña le dio gran atención a ambos casos. [25]
Los especialistas en ética han utilizado la enfermedad de Machado-Joseph como una enfermedad paradigmática para discutir los derechos de una comunidad de pacientes a controlar la "propiedad" de su enfermedad, en particular cuando se trata de la investigación sobre pruebas genéticas. [26] Además, como actualmente no existe una intervención clínica para prevenir la aparición de los síntomas de la enfermedad, existe un debate sobre si las personas deberían hacerse la prueba o no. [18] Los beneficios de hacerse la prueba de MJD incluyen una reducción de la ansiedad y la incertidumbre, y la capacidad de planificar el futuro. Algunas desventajas incluyen la anticipación de resultados negativos y las dificultades del individuo para adaptarse a este resultado. [ cita requerida ]