La displasia epifisaria múltiple ( MED ), también conocida como enfermedad de Fairbanks , es un trastorno genético poco común (forma dominante: 1 de cada 10.000 nacimientos) que afecta los extremos en crecimiento de los huesos . Los huesos largos normalmente se alargan por la expansión del cartílago en la placa de crecimiento (placa epifisaria) cerca de sus extremos. A medida que se expande hacia afuera de la placa de crecimiento, el cartílago se mineraliza y se endurece para convertirse en hueso ( osificación ). En la MED, este proceso es defectuoso.
Los niños con MED autosómica dominante experimentan dolor articular y fatiga después de hacer ejercicio. Sus radiografías muestran centros de osificación pequeños e irregulares, más evidentes en las caderas y las rodillas. Hay epífisis femorales muy pequeñas y techos acetabulares hipoplásicos y mal formados. [1] Puede desarrollarse una marcha de pato . Las rodillas tienen ensanchamiento e irregularidad metafisaria, mientras que las manos tienen braquidactilia (dedos cortos) y redondeo metacarpiano proximal. Los pies planos son muy comunes. [2] La columna es normal, pero puede tener algunas irregularidades, como escoliosis . [ cita requerida ]
En la edad adulta, las personas con MED tienen una estatura baja o dentro del rango bajo de lo normal y tienen extremidades cortas en relación con el tronco. Con frecuencia, el movimiento se ve limitado en las articulaciones principales, especialmente en los codos y las caderas. Sin embargo, pueden aparecer articulaciones laxas en las rodillas y los dedos. Los signos de osteoartritis suelen comenzar en la edad adulta temprana. [3]
Los niños con MED recesivo experimentan dolor en las articulaciones, particularmente en las caderas y las rodillas, y comúnmente tienen deformidades en las manos, los pies, las rodillas o la columna vertebral (como escoliosis). Aproximadamente el 50% de los niños afectados tienen hallazgos anormales al nacer (como pie zambo o metatarsianos torcidos, paladar hendido , dedos curvados hacia adentro debido a huesos subdesarrollados y braquidactilia, o hinchazón de las orejas causada por una lesión durante el nacimiento). La altura está dentro del rango normal antes de la pubertad. Como adultos, las personas con MED recesivo solo tienen una estatura ligeramente más disminuida, pero dentro del rango normal. La radiografía lateral de la rodilla puede mostrar rótulas de múltiples capas. [3]
La displasia epifisaria múltiple (MED) abarca un espectro de trastornos esqueléticos que se heredan de forma autosómica dominante . Sin embargo, existe una forma autosómica recesiva . [4]
Los genes asociados incluyen COL9A1 , [5] COL9A2 , [6] COL9A3 , [7] COMP , [8] y MATN3 . [9]
Los tipos incluyen:
En la forma dominante , las mutaciones en cinco genes son causantes: COMP ( cromosoma 19 ), COL9A1 ( cromosoma 6 ), COL9A2 ( cromosoma 1 ), COL9A3 ( cromosoma 20 ) y MATN3 ( cromosoma 2 ). Sin embargo, en aproximadamente el 10%–20% de las muestras analizadas, no se puede identificar una mutación en ninguno de los cinco genes anteriores, lo que sugiere que las mutaciones en otros genes aún no identificados están involucradas en la patogénesis de la MED dominante. [10]
El gen COMP está mutado en el 70% de los pacientes con MED confirmado molecularmente. Las mutaciones se encuentran en los exones que codifican las repeticiones de tipo III (exones 8-14) y el dominio C-terminal (exones 15-19). [11] Las mutaciones más comunes en COL9A1 están en los exones 8-10, en COL9A2 en los exones 2-4 y en COL9A3 en los exones 2-4. En total, estas mutaciones cubren el 10% de los pacientes. El otro 20% de las personas afectadas tienen mutaciones en el gen MATN3, todas encontradas dentro del exón 2. La Red Europea de Displasia Esquelética ha recomendado el siguiente régimen de pruebas: [ cita requerida ]
Todos estos genes están involucrados en la producción de la matriz extracelular (ECM). El papel del gen COMP sigue sin estar claro. Es una proteína no colágena de la ECM. [12] Las mutaciones en este gen pueden causar la pseudoacondroplasia (PSACH). Debería desempeñar un papel en la integridad estructural del cartílago por su interacción con otras proteínas de la matriz extracelular y puede ser parte de la interacción de los condrocitos con la matriz y también es un potente supresor de la apoptosis en los condrocitos. Otra función es mantener la contráctilidad de las células musculares lisas vasculares bajo estímulos fisiológicos o patológicos. [13]
Desde 2003, la Red Europea de Displasia Esquelética ha utilizado un sistema en línea para diagnosticar los casos remitidos a la red antes del análisis de mutaciones para estudiar las mutaciones que causan PSACH o MED. [14]
COL9A1 , COL9A2 y COL9A3 son genes que codifican el colágeno tipo IX, un componente del cartílago hialino . La proteína MATN3 puede desempeñar un papel en la formación de las redes filamentosas extracelulares y en el desarrollo y la homeostasis del cartílago y el hueso. [15]
En la forma recesiva , el gen DTDST , también conocido como SLC26A2 , está mutado en casi el 90% de los pacientes, lo que provoca displasia diastrófica . Es un transportador de sulfato, una glicoproteína transmembrana implicada en varias condrodisplasias. Es importante para la sulfatación de proteoglicanos y la organización de la matriz. [16]
El diagnóstico debe basarse en los hallazgos clínicos y radiográficos y puede evaluarse un análisis genético. [17]
Las personas sintomáticas deben ser evaluadas por un traumatólogo para evaluar la posibilidad de tratamiento (fisioterapia para el fortalecimiento muscular, uso cauteloso de medicamentos analgésicos como los antiinflamatorios no esteroides). Aunque no existe cura, a veces se recurre a la cirugía para aliviar los síntomas. [18] La cirugía puede ser necesaria para tratar la desalineación de la cadera (osteotomía de la pelvis o del collum femoris) y, en algunos casos, la malformación (p. ej., genu varum o genu valgum). [19] En algunos casos, puede ser necesario el reemplazo total de cadera. Sin embargo, la cirugía no siempre es necesaria o apropiada. [20]
Se deben evitar los deportes que impliquen sobrecarga articular, aunque se recomiendan enfáticamente la natación o el ciclismo. [21] El ciclismo debe evitarse en personas con laxitud ligamentosa .
Se sugiere el control del peso. [22] [ cita requerida ]
El uso de muletas, otros dispositivos de ayuda para la deambulación o silla de ruedas es útil para prevenir el dolor de cadera. [23] El dolor en la mano al escribir se puede evitar utilizando un bolígrafo con empuñadura ancha. [24]
La displasia epifisaria múltiple fue descrita por separado por Seved Ribbing y Harold Arthur Thomas Fairbank en la década de 1930. [3]
En 1994, el grupo de Ralph Oehlmann mapeó la MED en la región pericentromérica del cromosoma 19, utilizando el análisis de ligamiento genético. [25] El grupo de Michael Briggs mapeó la PSACH en la misma área. [26] El gen COMP se vinculó por primera vez a la MED y la PSACH en 1995. [27] En 1995, el grupo dirigido por Knowlton realizó un "mapeo genético y físico de alta resolución de múltiples mutaciones de displasia epifisaria y pseudoacondroplasia en el cromosoma 19p13.1-p12". [28]
La investigación sobre la COMP condujo a modelos murinos de la patología de la MED. En 2002, el grupo de Svensson generó un ratón sin COMP para estudiar la proteína COMP in vivo. Estos ratones no mostraron anomalías anatómicas, histológicas o incluso ultraestructurales ni ninguno de los signos clínicos de PSACH o MED. La falta de COMP no fue compensada por ninguna otra proteína de la familia de las trombospondinas. Este estudio confirmó que la enfermedad no es causada por una expresión reducida de COMP. [29]
En 2007, el grupo de Piròg-García generó otro modelo de ratón portador de una mutación previamente encontrada en un paciente humano. Con este nuevo modelo, pudieron demostrar que la proliferación celular reducida y la apoptosis aumentada son mecanismos patológicos significativos involucrados en MED y PSACH. [30] En 2010, este modelo de ratón permitió una nueva perspectiva sobre la miopatía y la tendinopatía, que a menudo se asocian con PSACH y MED. Estos pacientes muestran un mayor estrés del músculo esquelético, como lo indica el aumento de miofibras con núcleos centrales. La miopatía en el ratón mutante es el resultado de una tendinopatía subyacente, porque la transmisión de fuerzas se altera con respecto al estado normal. Hay una mayor proporción de fibrillas de colágeno de mayor diámetro, pero el área de la sección transversal de los tendones mutantes completos también fue significativamente menor que la de los tendones de tipo salvaje, lo que causa laxitud y rigidez de las articulaciones, cansancio fácil y debilidad. Este estudio es importante porque esas enfermedades a menudo se confunden con problemas neurológicos, ya que el médico puede detectar una debilidad muscular. Esto incluye muchos exámenes neurológicos clínicos dolorosos e inútiles antes de llegar al diagnóstico correcto. En este trabajo, los investigadores sugieren al médico pediatra que realice radiografías antes de comenzar la evaluación neurológica, para descartar la displasia. [31]
La mutación COL9A1 se descubrió en 2001. [32]
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