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Elemento de respuesta de hierro

Estructura cristalina de la proteína reguladora de hierro 1 en complejo con ferritina H IRE-RNA, entrada 2IPY del Protein Data Bank . [1]

En biología molecular , el elemento de respuesta al hierro o elemento sensible al hierro ( IRE ) es un tallo-bucle corto conservado que está unido por proteínas de respuesta al hierro (IRP, también llamadas IRE-BP o IRBP). El IRE se encuentra en las UTR (regiones no traducidas) de varios ARNm cuyos productos están involucrados en el metabolismo del hierro . Por ejemplo, el ARNm de la ferritina (una proteína de almacenamiento de hierro) contiene un IRE en su UTR 5' . Cuando la concentración de hierro es baja, las IRP se unen al IRE en el ARNm de la ferritina y causan tasas de traducción reducidas. Por el contrario, la unión a múltiples IRE en el UTR 3' del receptor de transferrina (implicado en la adquisición de hierro) conduce a una mayor estabilidad del ARNm .

Mecanismo de acción

Las dos teorías principales describen cómo el hierro probablemente interactúa para afectar el control postraduccional de la transcripción. La teoría clásica sugiere que las IRP, en ausencia de hierro, se unen ávidamente al IRE del ARNm. Cuando el hierro está presente, interactúa con la proteína para hacer que libere el ARNm. Por ejemplo, en condiciones de alto contenido de hierro en humanos, la IRP1 se une a un complejo de hierro-azufre [4Fe-4S] y adopta una conformación de aconitasa no adecuada para la unión del IRE. Por el contrario, la IRP2 se degrada en condiciones de alto contenido de hierro. [2] Existe una variación en la afinidad entre diferentes IRE y diferentes IRP. [3]

En la segunda teoría, dos proteínas compiten por el sitio de unión del IRE: tanto IRP como el factor de iniciación eucariota 4F (eIF4F). En ausencia de hierro, el IRP se une con una avidez aproximadamente 10 veces mayor que el factor de iniciación. Sin embargo, cuando el hierro interactúa en el IRE, hace que el ARNm cambie su forma, lo que favorece la unión del eIF4F. [4] Varios estudios han identificado IRE no canónicos. [5] También se ha demostrado que el IRP se une a algunos IRE mejor que a otros. [6]

Detalles estructurales . La hélice superior de los IRE conocidos muestra una conservación de la estructura más fuerte en comparación con la hélice inferior. Las bases que componen las hélices son variables. La C abultada en el tallo medio es una característica muy característica (aunque se ha visto que es una G en el IRE de ferritina para langosta). [7] El bucle apical de los IRE conocidos consiste en el triplete AGA o AGU. Este está pinzado por un GC emparejado y hay además una U, C o A abultada en la hélice superior. La estructura cristalina y los datos de RMN muestran una U abultada en el tallo inferior del IRE de ferritina. [8] Esto es consistente con la estructura secundaria predicha. Los IRE en muchos otros ARNm no tienen ningún soporte para esta U abultada. En consecuencia, se han creado dos modelos RFAM [9] para el IRE, uno con una U abultada y otro sin ella.

Genes con IRE

Los genes que se sabe que contienen IRE incluyen FTH1 , [10] FTL , [11] TFRC , [12] ALAS2 , [13] Sdhb, [14] ACO2 , [15] Hao1, [16] SLC11A2 (que codifica DMT1), [3] NDUFS1, [17] SLC40A1 (que codifica la ferroportina) , [18] CDC42BPA , [19] CDC14A , [20] EPAS1 . [21]

En los seres humanos, se ha demostrado que 12 genes se transcriben con la estructura canónica IRE, pero se ha demostrado que varias estructuras de ARNm, que no son canónicas, interactúan con las IRP y se ven influidas por la concentración de hierro. Se han desarrollado software y algoritmos para localizar más genes que también responden a la concentración de hierro. [22]

Rango taxonómico . El IRE se encuentra en un rango taxonómico diverso, principalmente en eucariotas, pero no en plantas. [23]

Procesos regulados por las IRE

Muchos genes regulados por IRE tienen papeles claros y directos en el metabolismo del hierro . Otros muestran una conexión menos obvia. ACO2 codifica una isomerasa que cataliza la isomerización reversible de citrato e isocitrato . [24] EPAS1 codifica un factor de transcripción involucrado en vías complejas de detección de oxígeno mediante la inducción de genes regulados por oxígeno en condiciones de bajo oxígeno. [25] CDC42BPA codifica una quinasa con un papel en la reorganización del citoesqueleto . [26] CDC14A codifica una fosfatasa de doble especificidad implicada en el control del ciclo celular [27] y también interactúa con los centrosomas en interfase. [28]


Véase también

Referencias

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