Los leucotrienos son una familia de mediadores inflamatorios eicosanoides producidos en los leucocitos por la oxidación del ácido araquidónico (AA) y del ácido graso esencial ácido eicosapentaenoico (EPA) por la enzima araquidonato 5-lipoxigenasa . [1] [2] [3]
Los leucotrienos utilizan la señalización lipídica para transmitir información a la célula que los produce ( señalización autocrina ) o a las células vecinas ( señalización paracrina ) con el fin de regular las respuestas inmunitarias. La producción de leucotrienos suele ir acompañada de la producción de histamina y prostaglandinas , que también actúan como mediadores inflamatorios. [4]
Una de sus funciones (específicamente, el leucotrieno D 4 ) es desencadenar contracciones en los músculos lisos que recubren los bronquiolos; su sobreproducción es una causa importante de inflamación en el asma y la rinitis alérgica . [5] Los antagonistas de los leucotrienos se utilizan para tratar estos trastornos al inhibir la producción o actividad de los leucotrienos. [6]
El nombre leucotrieno , introducido por el bioquímico sueco Bengt Samuelsson en 1979, proviene de las palabras leucocito y trieno (que indican los tres enlaces dobles conjugados del compuesto ). Lo que más tarde se llamaría leucotrieno C, "sustancia estimulante del músculo liso de reacción lenta" ( SRS ), fue descrito originalmente entre 1938 y 1940 por Feldberg y Kellaway. [7] [8] [9] Los investigadores aislaron la SRS del tejido pulmonar después de un período prolongado tras la exposición al veneno de serpiente y la histamina. [9]
LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 y LTF 4 a menudo se denominan leucotrienos cisteinílicos debido a la presencia del aminoácido cisteína en su estructura. Los leucotrienos cisteinílicos constituyen la sustancia de reacción lenta de la anafilaxia (SRS-A). LTF 4 , al igual que LTD 4 , es un metabolito de LTC 4 , pero, a diferencia de LTD 4 , que carece del residuo glutámico del glutatión , LTF 4 carece del residuo de glicina del glutatión. [10]
El LTB 4 se sintetiza in vivo a partir del LTA 4 por la enzima hidrolasa LTA 4. Su función principal es reclutar neutrófilos a las zonas de daño tisular, aunque también ayuda a promover la producción de citocinas inflamatorias por parte de diversas células inmunitarias. Los fármacos que bloquean las acciones del LTB 4 han demostrado cierta eficacia para frenar la progresión de las enfermedades mediadas por los neutrófilos. [11]
También se ha postulado la existencia de LTG 4 , un metabolito de LTE 4 en el que la fracción cisteinílica se ha oxidado a un alfa-cetoácido (es decir, la cisteína se ha reemplazado por un piruvato ). Se sabe muy poco sobre este supuesto leucotrieno. [ cita requerida ]
Los leucotrienos originados a partir del ácido eicosapentaenoico (EPA) de la clase omega-3 han disminuido los efectos inflamatorios. En sujetos humanos cuyas dietas han sido suplementadas con ácido eicosapentaenoico, la leucotrina B5, junto con la leucotrina B4, es producida por los neutrófilos. [12] El LTB 5 induce la agregación de neutrófilos de rata , la quimiocinesis de neutrófilos polimorfonucleares humanos (PMN), la liberación de enzimas lisosomales de PMN humanos y la potenciación de la exudación plasmática inducida por bradicinina, aunque en comparación con el LTB 4 , tiene al menos 30 veces menos potencia. [13]
Los leucotrienos se sintetizan en la célula a partir del ácido araquidónico por acción de la enzima araquidonato 5-lipoxigenasa . El mecanismo catalítico implica la inserción de una fracción de oxígeno en una posición específica de la cadena principal del ácido araquidónico. [ cita requerida ]
La vía de la lipoxigenasa está activa en los leucocitos y otras células inmunocompetentes, incluidos los mastocitos , los eosinófilos , los neutrófilos , los monocitos y los basófilos . Cuando se activan dichas células, la fosfolipasa A2 libera ácido araquidónico de los fosfolípidos de la membrana celular y la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP) lo dona a la 5-lipoxigenasa. [ cita requerida ]
La 5- lipoxigenasa (5-LO) utiliza FLAP para convertir el ácido araquidónico en ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico (5-HPETE), que se reduce espontáneamente a ácido 5-hidroxieicosatetraenoico (5-HETE). La enzima 5-LO actúa de nuevo sobre el 5-HETE para convertirlo en leucotrieno A 4 (LTA 4 ), un epóxido inestable. El 5-HETE puede metabolizarse aún más a 5-oxo-ETE y 5-oxo-15-hidroxi-ETE, todos los cuales tienen acciones proinflamatorias similares pero no idénticas a las del LTB 4 y mediadas no por los receptores LTB 4 sino por el receptor OXE (ver ácido 5-hidroxieicosatetraenoico y ácido 5-oxo-eicosatetraenoico ). [14] [15]
En las células equipadas con LTA hidrolasa , como los neutrófilos y los monocitos, la LTA 4 se convierte en el leucotrieno dihidroxiácido LTB 4 , que es un potente quimioatrayente para los neutrófilos que actúa en los receptores BLT 1 y BLT 2 en la membrana plasmática de estas células. [ cita requerida ]
En las células que expresan la sintetasa LTC 4 , como los mastocitos y los eosinófilos, la LTA 4 se conjuga con el tripéptido glutatión para formar el primero de los cisteinil-leucotrienos, LTC 4 . Fuera de la célula, la LTC 4 puede ser convertida por enzimas ubicuas para formar sucesivamente LTD 4 y LTE 4 , que conservan la actividad biológica . [ cita requerida ]
Los cisteinil-leucotrienos actúan en sus receptores de superficie celular CysLT1 y CysLT2 en las células diana para contraer el músculo liso bronquial y vascular, aumentar la permeabilidad de los vasos sanguíneos pequeños, mejorar la secreción de moco en las vías respiratorias y el intestino y reclutar leucocitos a los sitios de inflamación. [ cita requerida ]
Tanto el LTB 4 como los cisteinil-leucotrienos (LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 ) se degradan parcialmente en los tejidos locales y, en última instancia, se convierten en metabolitos inactivos en el hígado. [ cita requerida ]
Los leucotrienos actúan principalmente sobre una subfamilia de receptores acoplados a la proteína G. También pueden actuar sobre los receptores activados por el proliferador de peroxisomas . Los leucotrienos están involucrados en reacciones alérgicas y asmáticas y actúan para mantener las reacciones inflamatorias. Varios antagonistas del receptor de leucotrienos, como el montelukast y el zafirlukast , se utilizan para tratar el asma . Investigaciones recientes apuntan a un papel de la 5-lipoxigenasa en enfermedades cardiovasculares y neuropsiquiátricas. [16]
Los leucotrienos son agentes muy importantes en la respuesta inflamatoria . Algunos, como el LTB 4, tienen un efecto quimiotáctico sobre los neutrófilos migratorios y, por lo tanto, ayudan a llevar las células necesarias al tejido. Los leucotrienos también tienen un efecto poderoso en la broncoconstricción y aumentan la permeabilidad vascular . [17]
Los leucotrienos contribuyen a la fisiopatología del asma , especialmente en pacientes con enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina (EREA), y causan o potencian los siguientes síntomas : [18]
Los receptores de leucotrienos cisteinílicos CYSLTR1 y CYSLTR2 están presentes en los mastocitos, los eosinófilos y las células endoteliales. Durante la interacción de los leucotrienos cisteinílicos, pueden estimular actividades proinflamatorias como la adherencia de las células endoteliales y la producción de quimiocinas por los mastocitos. Además de mediar la inflamación, inducen asma y otros trastornos inflamatorios, reduciendo así el flujo de aire a los alvéolos . Se ha informado que los niveles de leucotrienos cisteinílicos, junto con 8-isoprostano , aumentan en el EBC de pacientes con asma , lo que se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. [19] Los leucotrienos cisteinílicos también pueden desempeñar un papel en las reacciones adversas a los medicamentos en general y en las reacciones adversas inducidas por el medio de contraste en particular. [20]
En exceso, los leucotrienos cisteinílicos pueden inducir un shock anafiláctico . [21]
En estudios con animales se ha descubierto que los leucotrienos desempeñan un papel importante en las últimas etapas de la enfermedad de Alzheimer y demencias relacionadas. En ratones transgénicos tau, que desarrollan patología tau , se ha descubierto que el " zileutón " , un fármaco que inhibe la formación de leucotrienos al bloquear la enzima 5-lipoxigenasa ", revierte la pérdida de memoria . [22]