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Coenzima Q – citocromo c reductasa

La coenzima Q: citocromo c – oxidorreductasa , a veces llamada complejo citocromo bc 1 , y otras veces complejo III , es el tercer complejo en la cadena de transporte de electrones ( EC 1.10.2.2), desempeñando un papel crítico en la generación bioquímica de ATP ( fosforilación oxidativa ). El complejo III es una proteína transmembrana de múltiples subunidades codificada tanto por el genoma mitocondrial ( citocromo b ) como por el nuclear (todas las demás subunidades). El complejo III está presente en las mitocondrias de todos los animales y de todos los eucariotas aeróbicos y en las membranas internas de la mayoría de las eubacterias . Las mutaciones en el Complejo III provocan intolerancia al ejercicio y trastornos multisistémicos. El complejo bc1 contiene 11 subunidades, 3 subunidades respiratorias (citocromo B, citocromo C1, proteína de Rieske), 2 proteínas centrales y 6 proteínas de bajo peso molecular .

Ubiquinol: la citocromo-c reductasa cataliza la reacción química

QH 2 + 2 ferricitocromo c Q + 2 ferrocitocromo c + 2 H +

Así, los dos sustratos de esta enzima son el quinol (QH 2 ) y el ferri- (Fe 3+ ) citocromo c , mientras que sus 3 productos son la quinona (Q), el ferro- (Fe 2+ ) citocromo c y el H + .

Esta enzima pertenece a la familia de las oxidorreductasas , concretamente las que actúan sobre los difenoles y sustancias afines como donante con un citocromo como aceptor. Esta enzima participa en la fosforilación oxidativa . Tiene cuatro cofactores : citocromo c 1 , citocromo b-562, citocromo b-566 y una ferredoxina de hierro 2 del tipo Rieske .

Nomenclatura

El nombre sistemático de esta clase de enzimas es ubiquinol: ferricitocromo-c oxidorreductasa . Otros nombres de uso común incluyen:

Estructura

Estructura del complejo III (haga clic para ampliar)

En comparación con las otras subunidades principales de la cadena de transporte de electrones que bombean protones , el número de subunidades encontradas puede ser pequeño, tan pequeño como tres cadenas polipeptídicas. Este número aumenta y en los animales superiores se encuentran once subunidades. [2] Tres subunidades tienen grupos protésicos . La subunidad del citocromo b tiene dos hemo de tipo b ( b L y b H ), la subunidad del citocromo c tiene un hemo de tipo c ( c 1 ) y la subunidad de proteína de hierro y azufre (ISP) de Rieske tiene dos grupos de hierro y dos de azufre. cluster hierro-azufre (2Fe·2S).

Estructuras del complejo III: PDB : 1KYO ​, PDB : 1L0L

Composición del complejo

En los vertebrados, el complejo bc 1 , o Complejo III, contiene 11 subunidades: 3 subunidades respiratorias, 2 proteínas centrales y 6 proteínas de bajo peso molecular. [3] [4] Los complejos proteobacterianos pueden contener tan solo tres subunidades. [5]

Tabla de composición de subunidades del complejo III.

Reacción

Ilustración esquemática de reacciones del complejo III.

Cataliza la reducción del citocromo c por oxidación de la coenzima Q (CoQ) y el bombeo concomitante de 4 protones desde la matriz mitocondrial al espacio intermembrana:

QH 2 + 2 citocromo c (Fe III ) + 2 H+
en→ Q + 2 citocromo c (Fe II ) + 4 H+
fuera

En el proceso llamado ciclo Q , [6] [7] se consumen dos protones de la matriz (M), se liberan cuatro protones al espacio intermembrana (IM) y se pasan dos electrones al citocromo c .

Mecanismo de reacción

El ciclo Q

El mecanismo de reacción del complejo III (citocromo bc1, coenzima Q: citocromo C oxidorreductasa) se conoce como ciclo de la ubiquinona ("Q"). En este ciclo, se liberan cuatro protones en el lado positivo "P" (espacio entre membranas), pero sólo dos protones se absorben en el lado negativo "N" (matriz). Como resultado, se forma un gradiente de protones a través de la membrana. En la reacción general, dos ubiquinoles se oxidan a ubiquinonas y una ubiquinona se reduce a ubiquinol . En el mecanismo completo, se transfieren dos electrones del ubiquinol a la ubiquinona, a través de dos intermediarios del citocromo c.

En general :

La reacción transcurre según los siguientes pasos:

La ronda 1 :

  1. El citocromo b se une a un ubiquinol y una ubiquinona.
  2. El centro 2Fe/2S y el hemo B L extraen cada uno un electrón del ubiquinol unido, liberando dos protones en el espacio intermembrana.
  3. Un electrón se transfiere al citocromo c 1 desde el centro 2Fe/2S, mientras que otro se transfiere del hemo B L al hemo B H.
  4. El citocromo c 1 transfiere su electrón al citocromo c (que no debe confundirse con el citocromo c1), y el BH Heme transfiere su electrón a una ubiquinona cercana, lo que da como resultado la formación de una ubisemiquinona.
  5. El citocromo c se difunde. El primer ubiquinol (ahora oxidado a ubiquinona) se libera, mientras que la semiquinona permanece unida.

La ronda 2 :

  1. Un segundo ubiquinol está unido al citocromo b.
  2. El centro 2Fe/2S y el hemo B L extraen cada uno un electrón del ubiquinol unido, liberando dos protones en el espacio intermembrana.
  3. Un electrón se transfiere al citocromo c 1 desde el centro 2Fe/2S, mientras que otro se transfiere del hemo B L al hemo B H.
  4. Luego, el citocromo c 1 transfiere su electrón al citocromo c , mientras que la semiquinona cercana producida en la ronda 1 recoge un segundo electrón del hemo BH , junto con dos protones de la matriz.
  5. Se libera el segundo ubiquinol (ahora oxidado a ubiquinona), junto con el ubiquinol recién formado. [8]

Inhibidores del complejo III

Hay tres grupos distintos de inhibidores del complejo III.

Algunos se han comercializado como fungicidas (los derivados de la estrobilurina , el más conocido de los cuales es la azoxistrobina ; inhibidores de la QoI ) y como agentes contra la malaria ( atovacuona ).

Además , la propilhexedrina inhibe la citocromo c reductasa. [9]

Radicales libres de oxígeno

Una pequeña fracción de electrones abandona la cadena de transporte de electrones antes de llegar al complejo IV . La fuga prematura de electrones al oxígeno da como resultado la formación de superóxido . La relevancia de esta reacción secundaria, que de otro modo sería menor, es que el superóxido y otras especies reactivas de oxígeno son altamente tóxicos y se cree que desempeñan un papel en varias patologías, así como en el envejecimiento (la teoría del envejecimiento de los radicales libres ). [ 10] La fuga de electrones se produce principalmente en el sitio Q o y es estimulada por la antimicina A. La antimicina A bloquea los hemos b en el estado reducido evitando su reoxidación en el sitio Qi , lo que, a su vez, hace que aumenten las concentraciones en estado estacionario de la semiquinona Q o , reaccionando esta última especie con el oxígeno para formar superóxido. . Se cree que el efecto del alto potencial de membrana tiene un efecto similar. [11] El superóxido producido en el sitio Qo puede liberarse tanto en la matriz mitocondrial [12] [13] como en el espacio intermembrana, donde luego puede alcanzar el citosol. [12] [14] Esto podría explicarse por el hecho de que el Complejo III podría producir superóxido como HOO • permeable a la membrana en lugar de O impermeable a la membrana.−.
2. [13]

Nombres de genes humanos

Mutaciones en genes del complejo III en enfermedades humanas

Las mutaciones en genes relacionados con el complejo III generalmente se manifiestan como intolerancia al ejercicio. [16] [17] Se ha informado que otras mutaciones causan displasia septoóptica [18] y trastornos multisistémicos. [19] Sin embargo, las mutaciones en BCS1L , un gen responsable de la maduración adecuada del complejo III, pueden provocar el síndrome de Björnstad y el síndrome GRACILE , que en los recién nacidos son afecciones letales que tienen manifestaciones multisistémicas y neurológicas que tipifican trastornos mitocondriales graves. La patogenicidad de varias mutaciones se ha verificado en sistemas modelo como la levadura. [20]

Actualmente se desconoce en qué medida estas diversas patologías se deben a déficits bioenergéticos o a una sobreproducción de superóxido .

Ver también

Imágenes Adicionales

Referencias

  1. ^ AP : 1ntz ​; Gao X, Wen X, Esser L, Quinn B, Yu L, Yu CA, Xia D (agosto de 2003). "Base estructural para la reducción de quinonas en el complejo bc1: un análisis comparativo de las estructuras cristalinas del citocromo bc1 mitocondrial con sustrato unido e inhibidores en el sitio Qi". Bioquímica . 42 (30): 9067–80. doi :10.1021/bi0341814. PMID  12885240.
  2. ^ Iwata S, Lee JW, Okada K, Lee JK, Iwata M, Rasmussen B, Link TA, Ramaswamy S, Jap BK (julio de 1998). "Estructura completa del complejo citocromo bc1 mitocondrial bovino de 11 subunidades". Ciencia . 281 (5373): 64–71. Código bibliográfico : 1998Sci...281...64I. doi : 10.1126/ciencia.281.5373.64. PMID  9651245.
  3. ^ Zhang Z, Huang L, Shulmeister VM, Chi YI, Kim KK, Hung LW y otros. (1998). "Transferencia de electrones por movimiento de dominio en el citocromo bc1". Naturaleza . 392 (6677): 677–84. Código Bib :1998Natur.392..677Z. doi :10.1038/33612. PMID  9565029. S2CID  4380033.
  4. ^ Hao GF, Wang F, Li H, Zhu XL, Yang WC, Huang LS y otros. (2012). "Descubrimiento computacional de inhibidores del sitio picomolar Q (o) del complejo citocromo bc1". J Am Chem Soc . 134 (27): 11168–76. doi :10.1021/ja3001908. PMID  22690928.
  5. ^ Yang XH, Trumpower BL (1986). "Purificación de un complejo de ubiquinol-citocromo c oxidorreductasa de tres subunidades de Paracoccus denitrificans". J Biol Chem . 261 (26): 12282–9. doi : 10.1016/S0021-9258(18)67236-9 . PMID  3017970.
  6. ^ Kramer DM , Roberts AG, Muller F, Cape J, Bowman MK (2004). "Reacciones de derivación del ciclo Q en el sitio Qo de los complejos del citocromo bc1 (y relacionados)". Quinonas y enzimas quinonas, parte B. Métodos en enzimología. vol. 382, págs. 21–45. doi :10.1016/S0076-6879(04)82002-0. ISBN 978-0-12-182786-1. PMID  15047094. {{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )
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  8. ^ Ferguson SJ, Nicholls D, Ferguson S (2002). Bioenergética (3ª ed.). San Diego: Académico. págs. 114-117. ISBN 978-0-12-518121-1.
  9. ^ Holmes, JH; Sapeika, N; Zwarenstein, H (1975). "Efecto inhibidor de los fármacos contra la obesidad sobre la NADH deshidrogenasa de homogeneizados de corazón de ratón". Comunicaciones de Investigación en Patología Química y Farmacología . 11 (4): 645–6. PMID  241101.
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  11. ^ Skulachev vicepresidente (mayo de 1996). "Papel de las oxidaciones desacopladas y no acopladas en el mantenimiento de niveles bajos de oxígeno de forma segura y sus reductores de un electrón". Q. Rev. Biophys . 29 (2): 169–202. doi :10.1017/s0033583500005795. PMID  8870073. S2CID  40859585.
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Otras lecturas

enlaces externos