El catalizador de Jacobsen es el nombre común del cloruro de N,N'-bis(3,5-di-terc-butilsalicilideno)-1,2-ciclohexanodiaminomanganeso(III), un compuesto de coordinación de manganeso y un ligando de tipo salen . Se utiliza como catalizador asimétrico en la epoxidación de Jacobsen , conocida por su capacidad para transformar enantioselectivamente alquenos proquirales en epóxidos. [1] [2] Antes de su desarrollo, los catalizadores para la epoxidación asimétrica de alquenos requerían que el sustrato tuviera un grupo funcional director, como un alcohol, como se ve en la epoxidación de Sharpless . [3] Este compuesto tiene dos enantiómeros, que dan el producto epóxido apropiado a partir del material de partida alqueno.
Los epóxidos enantioméricamente puros son deseables como componentes básicos de moléculas complejas con quiralidad específica. Los compuestos biológicamente activos pueden exhibir una actividad radicalmente diferente basada en diferencias en quiralidad y, por lo tanto, la capacidad de obtener los estereocentros deseados en una molécula es de gran importancia para la industria farmacéutica. [4] El catalizador de Jacobsen y otros catalizadores asimétricos son particularmente útiles en este campo; por ejemplo, el catalizador de Jacobsen se utilizó para sintetizar fenilisoserina, una cadena lateral del famoso fármaco anticancerígeno Taxol , en una síntesis de cuatro pasos ya en 1992. [5]
El catalizador de Jacobsen consiste en un ligando salen , tetradentado, lo que significa que se une al metal manganeso central a través de cuatro enlaces, uno a cada átomo de oxígeno y nitrógeno de la columna vertebral de salen. Su quiralidad se confiere a partir de la columna vertebral derivada de la diamina . [3] Los grupos arilo están decorados con sustituyentes terc-butilo , que amplifican la asimetría alrededor del centro de Mn. [4]
Ambos enantiómeros del catalizador de Jacobsen están disponibles comercialmente. El catalizador de Jacobsen se puede preparar separando 1,2-diaminociclohexano en los enantiómeros que lo componen y luego haciendo reaccionar el tartrato apropiado con 3,5-di-terc-butil-2-hidroxibenzaldehído para formar una base de Schiff (consulte el intermedio formado en el esquema de reacción a continuación). ). La reacción con acetato de manganeso (II) en presencia de aire da el complejo de manganeso (III), que puede aislarse como derivado cloro después de la adición de cloruro de litio . A continuación se muestra la preparación del enantiómero (R,R). [6] La síntesis se ha adaptado para cursos de química a nivel universitario con el fin de resaltar la importancia de los compuestos enantioméricamente puros. [7]
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En general, se han sugerido dos mecanismos. [8] Debido a que el catalizador de Jacobsen epoxida los alquenos conjugados (es decir, aquellos en los que hay múltiples dobles enlaces en carbonos alternos) de manera más efectiva, el mecanismo generalmente aceptado se basa en un radical intermedio que se estabiliza debido a la naturaleza conjugada del sustrato. Para los alquenos no conjugados, el sustrato es mucho menos capaz de estabilizar un radical, lo que hace que un radical intermedio sea más improbable. En este caso, es probable un mecanismo concertado en el que el enlace al oxígeno se rompe simultáneamente con el centro metálico mientras se forma con el sustrato. Sin embargo, estudios más recientes han indicado que es posible un intermediario radical, lo que cuestiona la suposición de que los alquenos no conjugados se someten a mecanismos concertados. [8]
En la reacción catalítica original, se utilizaron yodosilarenos (PhIO) como oxidante estequiométrico , pero poco después se descubrió que el blanqueador con cloro (NaClO), una alternativa más barata, también funciona. Si bien posteriormente se han utilizado otros oxidantes, la lejía sigue siendo el más común. [8]
Después de la adición del oxidante al sistema, generalmente se acepta que O = Mn (V) es la especie oxidante activa formada (paso A). Se cree que el sustrato se acerca al enlace metal- oxo desde un lado con una orientación perpendicular en relación con el catalizador para permitir una superposición orbital favorable. Este mecanismo, que fue propuesto originalmente por John Groves para explicar las reacciones de epoxidación catalizadas por porfirina, [9] se conoce comúnmente como "enfoque perpendicular de lado". El acceso se realiza a través del puente diamina, donde la masa estérica de los grupos terc-butilo en la periferia del ligando no interfiere con el acceso del alqueno (ver más abajo). [2] Sin embargo, como es el caso con el mecanismo general, la vía del enfoque de los alquenos también se debate. [8]
La facilidad con la que el catalizador de Jacobsen epoxida selectivamente cis-alquenos ha sido difícil de replicar con alquenos terminales y trans. [2] Sin embargo, los cambios estructurales en el ligando y las adaptaciones al protocolo para la reacción de epoxidación han llevado a algunos éxitos en estas áreas. [8] Por ejemplo, se han utilizado derivados del catalizador de Jacobsen con pequeños cambios estructurales en la cadena principal salen junto con bajas temperaturas y el oxidante ácido m-cloroperbenzoico (m-CPBA) para epoxidar el alqueno terminal estireno . [10] La baja temperatura de la reacción favorece sólo una vía, la vía cis, mientras que se utiliza m-CPBA debido al alto punto de congelación del agua. Se ha obtenido poco éxito con la epoxidación de transalquenos mediante compuestos de manganeso, pero se pueden utilizar otros compuestos de coordinación salen, como los complejos de oxocromo. [8] [11]
La estructura del ligando del catalizador de Jacobsen se modifica fácilmente para su uso en una amplia gama de reacciones, como aperturas de anillos de epóxido, reacciones de Diels-Alder y adiciones de conjugados. [12] [13] Por ejemplo, se ha utilizado un catalizador análogo con un centro metálico de aluminio para la carbonilación de epóxidos con el fin de obtener beta- lactonas . [14]