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Mucina-16

La mucina-16 (MUC-16), también conocida como el marcador tumoral relacionado con el cáncer de ovario CA125, es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen MUC16 . [3] [4] [5] La MUC-16 es un miembro de la familia de las glicoproteínas de la mucina . [6] La MUC-16 ha encontrado aplicación como marcador tumoral o biomarcador que puede estar elevado en la sangre de algunos pacientes con tipos específicos de cánceres , especialmente cáncer de ovario u otras afecciones que son benignas. [7] [8]

Estructura

La mucina 16 es una mucina asociada a la membrana que posee un único dominio transmembrana . [9] Una propiedad única de la MUC16 es su gran tamaño. La MUC16 tiene más del doble de longitud que la MUC1 y la MUC4 y contiene alrededor de 22 000 aminoácidos , lo que la convierte en la mucina asociada a la membrana más grande. [10]

MUC16 se compone de tres dominios diferentes: [11]

Los dominios de repetición en tándem y N-terminal son totalmente extracelulares y altamente O-glicosilados . Todas las mucinas contienen un dominio de repetición en tándem que tiene secuencias repetidas de aminoácidos con alto contenido de serina , treonina y prolina . [12] El dominio C-terminal contiene múltiples módulos SEA extracelulares ( proteína de esperma de erizo de mar , enteroquinasa y una grin), [13] un dominio transmembrana y una cola citoplasmática . [11] La región extracelular de MUC16 se puede liberar de la superficie celular al sufrir una escisión proteolítica . [14] Se cree que MUC16 se escinde en un sitio en los módulos SEA. [15]

Función

La MUC16 es un componente de la superficie ocular (incluida la córnea y la conjuntiva ), el tracto respiratorio y los epitelios del tracto reproductor femenino . Dado que la MUC16 está altamente glicosilada , crea un entorno hidrófilo que actúa como una barrera lubricante contra partículas extrañas y agentes infecciosos en la membrana apical de las células epiteliales. [16] Además, se ha demostrado que la cola citoplasmática de la MUC16 interactúa con el citoesqueleto uniéndose a miembros de la familia de proteínas ERM . [17] Se ha demostrado que la expresión de la mucina 16 se altera en el ojo seco , la fibrosis quística y varios tipos de cáncer. [18]

Papel en el cáncer

Metástasis tumoral iniciada por interacciones entre MUC16 y mesotelina .

Se ha demostrado que MUC16 (CA-125) desempeña un papel en el avance de la tumorigénesis y la proliferación tumoral a través de varios mecanismos diferentes.

Como biomarcador

Se ha propuesto que la prueba de los niveles de CA-125 en sangre es útil para tratar el cáncer de ovario . Si bien la prueba puede brindar información útil para las mujeres que ya se sabe que tienen cáncer de ovario, la prueba de CA-125 no se ha considerado útil como método de detección debido a la correlación incierta entre los niveles de CA-125 y el cáncer. [19] Además del cáncer de ovario, el CA-125 puede estar elevado en pacientes que tienen afecciones como cáncer de endometrio, cáncer de trompas de Falopio, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer gastrointestinal. También puede aumentar en mujeres embarazadas. Debido a la amplia variedad de afecciones que pueden aumentar los niveles séricos, el CA-125 no se usa para detectar el cáncer, pero a menudo se usa para monitorear las respuestas a la quimioterapia, la recaída y la progresión de la enfermedad en pacientes con cáncer de ovario. [20]

Invasión metastásica

Interacción de MUC16 (CA125) y mesotelina [21]

También se cree que MUC16 participa en interacciones entre células que permiten la metástasis de células tumorales. Esto está respaldado por evidencia que muestra que MUC16 se une selectivamente a la mesotelina , una glicoproteína expresada normalmente por las células mesoteliales del peritoneo (el revestimiento de la cavidad abdominal). [22] Se cree que las interacciones entre MUC16 y la mesotelina proporcionan el primer paso en la invasión de células tumorales del peritoneo. [23] La región (residuos 296-359) que consta de 64 aminoácidos en el extremo N de la mesotelina de la superficie celular se ha establecido experimentalmente como el dominio de unión funcional (denominado IAB) para MUC16/CA125. [21] Una inmunoadhesina (HN125) que consta del dominio IAB de la mesotelina y la porción Fc humana tiene la capacidad de interrumpir la adhesión de células cancerosas heterotípicas mediada por la interacción MUC16-mesotelina. [24]

También se ha descubierto que la mesotelina se expresa en varios tipos de cáncer, incluidos el mesotelioma , el cáncer de ovario y el carcinoma de células escamosas . [25] Dado que la mesotelina también se expresa en las células tumorales, las interacciones mesoteliales y de MUC16 pueden ayudar a reunir otras células tumorales en la ubicación de una metástasis, aumentando así el tamaño de la metástasis. [23]

Motilidad inducida

La evidencia sugiere que la expresión de la cola citoplasmática de MUC16 permite que las células tumorales crezcan, promueve la motilidad celular y puede facilitar la invasión. Esto parece deberse a la capacidad del dominio C-terminal de MUC16 para facilitar la señalización que conduce a una disminución en la expresión de E-cadherina y un aumento en la expresión de N-cadherina y vimentina , que son patrones de expresión consistentes con la transición epitelial-mesenquimal . [26]

Resistencia a la quimioterapia

El MUC16 también puede desempeñar un papel en la reducción de la sensibilidad de las células cancerosas a la terapia farmacológica. Por ejemplo, se ha demostrado que la sobreexpresión del MUC16 protege a las células de los efectos de los fármacos genotóxicos , como el cisplatino . [27]

Descubrimiento

El CA-125 se detectó inicialmente utilizando el anticuerpo monoclonal murino denominado OC125. Robert Bast , Robert Knapp y su equipo de investigación aislaron por primera vez este anticuerpo monoclonal en 1981. [28] La proteína se denominó "antígeno canceroso 125" porque el OC125 era el anticuerpo número 125 producido contra la línea celular de cáncer de ovario que se estaba estudiando. [29]

Referencias

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