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Receptor alfa relacionado con el estrógeno

El receptor alfa relacionado con estrógenos ( ERRα ), también conocido como NR3B1 (subfamilia 3 de receptores nucleares, grupo B, miembro 1), es un receptor nuclear que en los humanos está codificado por el gen ESRRA (Estrogen Related Receptor Alpha) . [5] [6] El ERRα se clonó originalmente por homología de secuencia de ADN con el receptor alfa de estrógenos (ERα, NR3A1 ), [6] pero experimentos posteriores de unión de ligando y transfección de genes reporteros demostraron que los estrógenos no regulaban el ERRα. [7] Actualmente, el ERRα se considera un receptor nuclear huérfano. [6] [7]

Distribución de tejidos

La ERRα tiene una amplia distribución tisular, pero se expresa más en los tejidos que utilizan preferentemente ácidos grasos como fuentes de energía, como el riñón , el corazón , el tejido adiposo pardo , el cerebelo , el intestino y el músculo esquelético . [8] Recientemente, se ha detectado ERRα en tejidos normales de la corteza suprarrenal , en los que su expresión posiblemente esté relacionada con el desarrollo suprarrenal, con un posible papel en la función suprarrenal fetal, en la producción de DHEAS en la adrenarquia y también en la producción de esteroides en la vida post-adrenárquica/adulta. [9]

Función

La proteína codificada por este gen es un receptor nuclear que está estrechamente relacionado con el receptor de estrógeno . Los resultados de estudios in vitro e in vivo sugieren que ERRα es necesario para la activación de genes mitocondriales, así como para el aumento de la biogénesis mitocondrial. [10] [11] Esta proteína actúa como un regulador de transcripción específico del sitio (consenso TNAAGGTCA) y también se ha demostrado que interactúa con el estrógeno y el factor de transcripción TFIIB por contacto proteína-proteína directo. Las actividades de unión y regulación de esta proteína se han demostrado en la regulación de una variedad de genes, incluidos la lactoferrina , la osteopontina , la acil coenzima A deshidrogenasa de cadena media ( MCAD ) y los genes del receptor de la hormona tiroidea . Se informó que ERRα puede activar reporteros que contienen elementos de respuesta del factor 1 de esteroidogénesis (SF-1) como resultado de ensayos de transfección transitoria, [12] y posteriormente se demostró un posible papel de ERRα en la esteroidogénesis con relación a SF-1 en células adrenocorticales . [13] La activación transcripcional de CYP17A1 y SULT2A1 en la glándula suprarrenal se ha propuesto como el mecanismo de acción que posiblemente explique el incremento en los niveles séricos de DHEAS por ERRα. [13] Se ha sugerido que ERRα actúa como un activador transcripcional de CYP11B1 y CYP11B2 , lo que indica que este receptor nuclear puede ser necesario para la producción de cortisol y aldosterona en la glándula suprarrenal . [14]

Metabolismo

ERRα regula genes involucrados en la biogénesis mitocondrial , [15] gluconeogénesis , [16] fosforilación oxidativa , [17] y metabolismo de ácidos grasos , [18] y termogénesis del tejido adiposo marrón . [19] [20] Recientemente fue identificado como un importante regulador del reloj circadiano de los mamíferos , y sus vías de salida tanto a nivel transcripcional como fisiológico regulan la expresión de factores de transcripción involucrados en la homeostasis metabólica . [21] Se ha demostrado que ERRα es necesario para el mantenimiento de los niveles diurnos de colesterol , glucosa , insulina , ácidos biliares y triglicéridos, así como los ritmos locomotores en ratones. [21] ERRα está relacionado con la función mitocondrial, pero estudios que involucraron ratones knock out de ERRα sugirieron que este receptor, si bien prescindible para la función celular basal, es definitivamente necesario para proporcionar los niveles de energía necesarios para responder a los insultos fisiológicos y patológicos en diversos tejidos, [7] la falta de ese receptor nuclear conduce a un deterioro del metabolismo y la absorción de grasas. [22]

Señalización de estrógenos

Se ha descubierto que el receptor de estrógeno alfa (ERα) y el receptor alfa relacionado con el estrógeno (ERRα) regulan muchos de los mismos genes. [23] [24] Además, el ERRα parece modular la actividad del ERα en varios tejidos, incluidos los de la mama, el útero y los huesos. [25]

Ligandos

Hasta la fecha no se han identificado ligandos endógenos de ERRα, por lo que se clasifica a ERRα como un receptor huérfano . Además, tanto los estudios bioquímicos como los estructurales indican que ERRα es constitutivamente activo en ausencia de ligando. [26] Sin embargo, ERRα interactúa con el coactivador inducible metabólico PGC1-α en su región AF2, que a veces se denomina "ligando proteico" de ERRα.

Los fitoestrógenos isoflavonas genisteína y daidzeína son agonistas no selectivos de ERR, [27] mientras que XCT790 ha sido identificado como un agonista inverso potente y selectivo de ERRα. [28] SLU-PP-332 es un potente agonista de ERRα. [29]

Recientemente se ha descubierto que el colesterol se une al ERRα y lo activa, y puede ser el ligando endógeno del receptor . [30] Además, los efectos del colesterol, las estatinas y los bifosfonatos sobre la osteoclastogénesis en el tejido óseo requieren ERRα; de acuerdo con ello, la pérdida ósea inducida por colesterol o la osteoprotección por bifosfonatos están ausentes en ratones knock out de ERRα . [30] Además, la miopatía asociada a estatinas y la supresión de la secreción de citocinas inducida por colesterol por los macrófagos se reducen por la ausencia o inhibición de ERRα. [30] Como tal, la modulación de la señalización de ERRα es un mediador clave en las acciones de las estatinas (por cambios en los niveles de colesterol) y los bifosfonatos. [30]

Véase también

Referencias

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Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .