En toxicología , la dosis letal ( LD ) es una indicación de la toxicidad letal de una determinada sustancia o tipo de radiación . Debido a que la resistencia varía de un individuo a otro, la "dosis letal" representa una dosis (normalmente registrada como dosis por kilogramo de peso corporal del sujeto) a la que morirá un porcentaje determinado de sujetos. La concentración letal es una medida de dosis letal que se utiliza para gases o partículas. La LD puede basarse en el concepto de persona estándar , un individuo teórico que tiene características perfectamente "normales" y, por lo tanto, no se aplica a todas las subpoblaciones.
La dosis letal mediana, LD 50 (abreviatura de "dosis letal, 50%)", LC 50 (concentración letal, 50%) o LCt 50 (concentración letal y tiempo) de una toxina , radiación o patógeno es la dosis necesaria para matar a la mitad de los miembros de una población analizada después de una duración de prueba específica. Las cifras de LD 50 se utilizan con frecuencia como indicador general de la toxicidad aguda de una sustancia . [1] Una LD 50 más baja es indicativa de una mayor toxicidad.
La prueba fue creada por JW Trevan en 1927. [2] El término "dosis semiletal" se utiliza ocasionalmente con el mismo significado, en particular en traducciones de textos en idiomas distintos del inglés, pero también puede referirse a una dosis subletal ; debido a esta ambigüedad, generalmente se evita. La LD 50 generalmente se determina mediante pruebas en animales como ratones de laboratorio . En 2011, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. aprobó métodos alternativos a la LD 50 para probar el fármaco cosmético Botox sin pruebas con animales. [3]
La LD 50 generalmente se expresa como la masa de sustancia administrada por unidad de masa del sujeto de prueba, generalmente como miligramos de sustancia por kilogramo de masa corporal, pero se expresa como nanogramos (adecuado para botulinum ), microgramos, miligramos o gramos (adecuado para paracetamol) . ) por kilogramo. Declararlo de esta manera permite comparar la toxicidad relativa de diferentes sustancias y normalizar la variación en el tamaño de los animales expuestos, aunque la toxicidad no siempre aumenta simplemente con la masa corporal.
La elección del 50% de letalidad como punto de referencia evita la posibilidad de ambigüedad al realizar mediciones en los extremos y reduce la cantidad de pruebas necesarias. Sin embargo, esto también significa que la LD 50 no es la dosis letal para todos los sujetos; algunos pueden morir con mucha menos cantidad, mientras que otros sobreviven a dosis mucho más altas que la LD 50 . Ocasionalmente se utilizan medidas como "LD 1 " y "LD 99 " (dosis requeridas para matar al 1% o al 99%, respectivamente, de la población de prueba) para propósitos específicos. [4]
La dosis letal a menudo varía según el método de administración ; por ejemplo, muchas sustancias son menos tóxicas cuando se administran por vía oral que cuando se administran por vía intravenosa . Por esta razón, las cifras de LD 50 a menudo se califican con el modo de administración, por ejemplo, "LD 50 iv".
Las cantidades relacionadas LD 50/30 o LD 50/60 se utilizan para referirse a una dosis que, sin tratamiento, será letal para el 50% de la población en (respectivamente) 30 o 60 días. Estas medidas se usan más comúnmente con radiación , ya que la supervivencia más allá de 60 días generalmente resulta en recuperación.
Los valores de LD para humanos se estiman mejor extrapolando resultados de cultivos de células humanas . Una forma de medir la LD es utilizar organismos modelo , particularmente animales como ratones o ratas, convertirlos a dosis por kilogramo de biomasa y extrapolarlos a normas humanas. El grado de error de los valores de LD extrapolados en animales es grande. La biología de los animales de experimentación difiere en aspectos importantes de la de los humanos. Por ejemplo, el tejido de ratón responde aproximadamente cincuenta veces menos que el tejido humano al veneno de la araña de tela en embudo de Sydney [ cita necesaria ] . La ley del cuadrado-cubo también complica las relaciones de escala involucradas. En algunos casos, los investigadores se están alejando de las mediciones de LD basadas en animales. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. ha comenzado a aprobar más métodos sin animales en respuesta a preocupaciones sobre el bienestar animal. [5]
La dosis infecciosa mediana (ID50 ) es el número de organismos recibidos por una persona o animal de prueba calificado por la vía de administración (por ejemplo, 1.200 org/hombre por vía oral). Debido a las dificultades para contar organismos reales en una dosis, las dosis infecciosas pueden expresarse en términos de ensayos biológicos, como el número de LD 50 en algún animal de prueba. En la guerra biológica, la dosis infecciosa es el número de dosis infecciosas por minuto por metro cúbico (por ejemplo, ICt 50 es 100 dosis medias - min/m 3 ).
La dosis letal más baja (LD Lo ) es la menor cantidad de fármaco que puede producir la muerte en una determinada especie animal en condiciones controladas. [6] [7] La dosis se administra por unidad de peso corporal (generalmente expresada en miligramos por kilogramo ) de una sustancia que se sabe que ha provocado la muerte en una especie en particular. Cuando se cita una LD Lo , normalmente se indican la especie particular y el método de administración ( p. ej. , ingerido, inhalado, intravenoso ).
Para gases y aerosoles, la concentración letal (expresada en mg/m 3 o ppm, partes por millón) es un concepto análogo, aunque también depende de la duración de la exposición, que debe incluirse en la definición. El término nivel letal incipiente se utiliza para describir un valor LC 50 que es independiente del tiempo. [8]
Una medida comparable es LCt 50 , que se relaciona con la dosis letal por exposición, donde C es la concentración y t es el tiempo. A menudo se expresa en términos de mg-min/m 3. LCt 50 es la dosis que causará incapacitación en lugar de muerte. Estas medidas se utilizan comúnmente para indicar la eficacia comparativa de los agentes de guerra química , y las dosis generalmente se califican según la frecuencia respiratoria (p. ej., en reposo = 10 L/min) para la inhalación o el grado de ropa para la penetración en la piel. El concepto de Ct fue propuesto por primera vez por Fritz Haber y a veces se lo conoce como ley de Haber , que supone que la exposición a 1 minuto de 100 mg/m 3 equivale a 10 minutos de 10 mg/m 3 (1 × 100 = 100, al igual que 10 × 10 = 100). [ cita necesaria ]
Algunas sustancias químicas, como el cianuro de hidrógeno , son rápidamente desintoxicadas por el cuerpo humano y no siguen la ley de Haber. Así, en estos casos, la concentración letal puede darse simplemente como CL 50 y calificarse por la duración de la exposición (por ejemplo, 10 minutos). Las hojas de datos de seguridad de materiales para sustancias tóxicas utilizan con frecuencia esta forma del término incluso si la sustancia sigue la Ley de Haber. [ cita necesaria ]
El LC Lo es la concentración más baja de una sustancia química, administrada durante un período de tiempo, que resulta en la muerte de un animal individual. LC Lo suele ser para una exposición aguda (<24 horas). [9] [10] Está relacionado con la CL 50 , la concentración letal media. El LC Lo se utiliza para gases y material en aerosol. [11]
Como medida de toxicidad, la dosis letal es algo poco confiable y los resultados pueden variar mucho entre las instalaciones de prueba debido a factores como las características genéticas de la población de muestra, las especies animales analizadas, factores ambientales y el modo de administración. [12]
También puede haber una gran variabilidad entre especies; lo que es relativamente seguro para las ratas puede muy bien ser extremadamente tóxico para los humanos ( cf. toxicidad del paracetamol ), y viceversa. Por ejemplo, se sabe que el chocolate, comparativamente inofensivo para los humanos, es tóxico para muchos animales . Cuando se utiliza para probar el veneno de criaturas venenosas, como las serpientes , los resultados de la LD 50 pueden ser engañosos debido a las diferencias fisiológicas entre ratones, ratas y humanos. Muchas serpientes venenosas son depredadores especializados de ratones y su veneno puede adaptarse específicamente para incapacitar a los ratones; y las mangostas pueden ser excepcionalmente resistentes. Si bien la mayoría de los mamíferos tienen una fisiología muy similar, los resultados de la LD 50 pueden o no tener la misma influencia en todas las especies de mamíferos, incluidos los humanos.
Grupos defensores de los derechos y el bienestar de los animales , como Animal Rights International, [13] han hecho campaña contra las pruebas de la LD 50 en animales, en particular porque, en el caso de algunas sustancias, causan que los animales mueran de forma lenta y dolorosa. Varios países, incluido el Reino Unido , han tomado medidas para prohibir la prueba oral LD 50 , y la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económico (OCDE) abolió el requisito de la prueba oral en 2001. [14]