La didanosina , que se comercializa bajo la marca Videx, entre otras, es un medicamento que se utiliza para tratar el VIH/SIDA . [2] Se utiliza en combinación con otros medicamentos como parte de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). Pertenece a la clase de inhibidores de la transcriptasa inversa .
La didanosina se describió por primera vez en 1975 y se aprobó para su uso en los Estados Unidos en 1991. [3]
Los efectos adversos más comunes con didanosina son diarrea , náuseas , vómitos , dolor abdominal , fiebre , dolor de cabeza y sarpullido . [4] La neuropatía periférica ocurrió en el 21-26% de los participantes en ensayos clave con didanosina. [5]
La pancreatitis se observa raramente, pero ha causado muertes ocasionales y tiene un estado de advertencia de recuadro negro . [6] Otros eventos adversos graves reportados son cambios en la retina, neuritis óptica y alteraciones de las funciones hepáticas. El riesgo de algunos de estos eventos adversos graves aumenta con el consumo de alcohol.
En febrero de 2010, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos emitió una declaración en la que afirmaba que los pacientes que usan didanosina (Videx) corren el riesgo de sufrir un trastorno hepático poco común pero potencialmente mortal: la hipertensión portal no cirrótica . [7]
La resistencia a los fármacos que se desarrollan son la didanosina, aunque más lentamente que la que se produce con la zidovudina (ZDV). La mutación más común observada in vivo es la L74V en el gen pol viral , que confiere resistencia cruzada a la zalcitabina ; otras mutaciones observadas incluyen la K65R y la M184V. [5] [9]
La didanosina (ddI) es un análogo nucleósido de la adenosina . [10] Se diferencia de otros análogos nucleósidos, porque no tiene ninguna de las bases regulares, en su lugar tiene hipoxantina unida al anillo de azúcar. Dentro de la célula, la ddI es fosforilada al metabolito activo del trifosfato de didesoxiadenosina, ddATP, por enzimas celulares. Al igual que otros análogos nucleósidos anti-VIH, actúa como un terminador de cadena por incorporación e inhibe la transcriptasa inversa viral al competir con el dATP natural .
La absorción oral de didanosina es relativamente baja (42%) [5] pero rápida. Los alimentos reducen sustancialmente la biodisponibilidad de didanosina y el fármaco debe administrarse con el estómago vacío. [5] La vida media en plasma es de sólo 1,5 horas, [5] pero en el entorno intracelular es de más de 12 horas. En la actualidad también se comercializa una formulación con cubierta entérica. La eliminación es predominantemente renal; los riñones secretan activamente didanosina, en una cantidad que representa el 20% de la dosis oral.
El profármaco relacionado con la didanosina, la 2′,3′-didesoxiadenosina (ddA), fue sintetizado inicialmente por Morris J. Robins (profesor de Química Orgánica en la Universidad Brigham Young) y RK Robins en 1964. Posteriormente, Samuel Broder , Hiroaki Mitsuya y Robert Yarchoan en el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) descubrieron que la ddA y la ddI podían inhibir la replicación del VIH en el tubo de ensayo y realizaron ensayos clínicos iniciales que demostraron que la didanosina tenía actividad en pacientes infectados con VIH. En nombre del NCI, se les otorgaron patentes sobre estas actividades. Dado que el NCI no comercializa productos directamente, los Institutos Nacionales de Salud (NIH) otorgaron una licencia exclusiva de diez años a Bristol-Myers Squibb Co. (BMS) para comercializar y vender ddI como tabletas Videx.
La didanosina se convirtió en el segundo fármaco aprobado para el tratamiento de la infección por VIH en muchos otros países, incluido Estados Unidos, por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) el 9 de octubre de 1991. Su aprobación por parte de la FDA ayudó a reducir el precio de la zidovudina (ZDV), el primer fármaco contra el VIH. [ cita requerida ]
La didanosina tiene una estabilidad ácida débil y se daña fácilmente con el ácido del estómago. Por lo tanto, la fórmula original aprobada por la FDA utilizaba comprimidos masticables que incluían un compuesto amortiguador antiácido para neutralizar el ácido del estómago. Los comprimidos masticables no solo eran grandes y frágiles, sino que también tenían un sabor desagradable y el compuesto amortiguador causaba diarrea. Aunque la FDA no había aprobado la fórmula original para una dosis diaria, era posible que algunas personas la tomaran de esa manera.
Al final de su licencia de diez años, BMS reformuló Videx como Videx EC y lo patentó, reformulación que la FDA aprobó en 2000. La nueva formulación es una cápsula más pequeña que contiene microesferas recubiertas en lugar de utilizar un compuesto amortiguador. Está aprobada por la FDA para una dosificación de una vez al día. También al final de ese período de diez años, el NIH licenció la didanosina a Barr Laboratories bajo una licencia no exclusiva, y la didanosina se convirtió en el primer fármaco genérico contra el VIH comercializado en los Estados Unidos.
Una de las patentes de ddI expiró en los Estados Unidos el 29 de agosto de 2006, pero otras patentes se extienden más allá de esa fecha.
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