Los inhibidores de la lipasa pertenecen a una clase de fármacos que se utilizan como agentes antiobesidad . Su modo de acción es inhibir las lipasas gástricas y pancreáticas , enzimas que desempeñan un papel importante en la digestión de la grasa de la dieta . [2] Los inhibidores de la lipasa se clasifican en el sistema de clasificación ATC como A08AB (productos antiobesidad de acción periférica). [3] Numerosos compuestos han sido aislados de la naturaleza, semisintetizados o completamente sintetizados y luego examinados para su actividad inhibidora de la lipasa [4] pero el único inhibidor de la lipasa en el mercado (octubre de 2016) es orlistat (Xenical, Alli). [5] Los inhibidores de la lipasa también han mostrado actividad anticancerígena, al inhibir la sintasa de ácidos grasos . [6]
El inhibidor de la lipasa pancreática fue descubierto y aislado originalmente del caldo fermentado de la bacteria Streptomyces toxytricini en 1981 y se denominó lipstatina . [7] Es un inhibidor selectivo y potente irreversible de las lipasas gástricas y pancreáticas humanas. La tetrahidrolipstatina , más comúnmente conocida como orlistat, es un derivado saturado producido por hidrogenación . Fue desarrollado en 1983 por Hoffmann-La Roche y es un compuesto más simple y estable que la lipstatina. [5] [8] [9] Por esa razón, se eligió orlistat en lugar de lipstatina para el desarrollo como fármaco contra la obesidad. [1] [10] Es el único inhibidor de la lipasa oral aprobado por la FDA disponible y se conoce en el mercado como Xenical y Alli. [5] Inicialmente, el orlistat se desarrolló como un tratamiento para la dislipidemia , no como un agente contra la obesidad. Cuando los investigadores descubrieron que promueve una menor absorción de energía, el enfoque se cambió a la obesidad. [11]
El orlistat tiene algunos efectos adversos . La mayoría de los efectos secundarios notificados son gastrointestinales, incluyendo heces líquidas , esteatorrea y dolor abdominal . Más graves y serias son las interacciones entre el orlistat y los anticoagulantes cuando se administran en combinación. Puede aumentar el INR , lo que puede provocar un tratamiento anticoagulante insuficiente y sangrado. [12] Estos efectos adversos del orlistat son más comunes al principio de la terapia, pero generalmente disminuyen con el tiempo. Las lipasas pancreáticas no solo afectan la hidrólisis de los triglicéridos, sino que también son necesarias para la hidrólisis de las vitaminas liposolubles . Debido a esto, la absorción de vitaminas liposolubles puede disminuir. Por lo tanto, se recomienda tomar un suplemento multivitamínico durante la terapia con orlistat. [9] [12]
El cetilistat , un nuevo inhibidor de la lipasa, es un fármaco experimental para la obesidad. En octubre de 2016, el fármaco todavía se encontraba en ensayos clínicos . [13] El cetilistat se desarrolló para superar los efectos adversos del orlistat en el tracto gastrointestinal. Tiene una estructura diferente pero una actividad inhibidora similar a la de la lipasa gastrointestinal. Sin embargo, el cetilistat interactúa de manera diferente con las micelas de grasa de los alimentos digeridos, por lo que tiene menos efectos secundarios y una mejor tolerabilidad . [14]
Los inhibidores de la lipasa lipstatina y orlistat actúan localmente en el tracto intestinal. Su absorción en la circulación es mínima debido a su lipofilia . [7] Por lo tanto, no afectan a las lipasas sistémicas. [11]
El mecanismo de los inhibidores de la lipasa en la digestión de las grasas se muestra en la figura 1. Estos inhibidores se unen covalentemente como un éster al grupo hidroxilo de la serina en el sitio activo de las lipasas pancreáticas y gástricas y forman un complejo estable. [7] [15] Esto da como resultado un cambio conformacional en la enzima que causa la exposición del sitio activo catalítico. Cuando se expone el sitio activo, el grupo hidroxilo en el residuo de serina se acila . Esto conduce a la inactivación irreversible de la enzima. La lipasa inactiva es incapaz de hidrolizar las grasas en ácidos grasos absorbibles y monoglicéridos, por lo tanto, los triglicéridos se excretan sin digerir con las heces. [ cita requerida ] Con este modo de acción, la absorción de calorías de la grasa en los alimentos es limitada, por lo tanto, se reduce el peso corporal. [16] [17] Por lo tanto, el papel principal de los inhibidores de lipasa es inhibir las lipasas en el tracto gastrointestinal, pero no tienen actividad significativa contra las proteasas , amilasas u otras enzimas digestivas . [11]
El cetilistat tiene una estructura bicíclica pero carece del anillo de β-lactona. Actúa de manera similar a un inhibidor de lipasa típico que tiene la estructura de β-lactona. [4] [16]
Las lipasas del tracto gastrointestinal desempeñan un papel fundamental en la digestión de las grasas. Más del 95 % de las grasas de los alimentos se componen de triglicéridos , que se clasifican en función de la longitud de los ácidos grasos unidos a la cadena principal de glicéridos . [18] La longitud de los triglicéridos de cadena larga impide su absorción a través de la mucosa intestinal . [19] Por ese motivo, las lipasas del tracto gastrointestinal deben hidrolizarlos en moléculas más pequeñas, ácidos grasos libres y monoglicéridos , [20] antes de que pueda producirse la absorción. [21]
Las lipasas gástricas y linguales son las dos enzimas lipolíticas ácidas que se originan preduodenalmente, pero la lipasa gástrica está en niveles mucho más altos en humanos. La lipasa gástrica se sintetiza y secreta de las células principales gástricas en el estómago y es estable a pH 1,5-8, [21] pero tiene una actividad máxima a pH 3-6. [20] La digestión de la grasa comienza cuando la lipasa gástrica hidroliza los triglicéridos de la dieta, escindiendo solo una cadena de acilo larga, mediana o corta de la estructura principal del glicérido y liberando ácidos grasos libres y diacilgliceroles. La enzima hidroliza los ésteres en la posición sn-3 , la cadena de acilo en la parte inferior, más rápidamente que los ésteres en la posición sn-1, la cadena de acilo en la parte superior de la estructura principal del glicérido. Sin embargo, la actividad de la lipasa gástrica contra los fosfolípidos y los ésteres de colesterol es pobre.
La lipasa gástrica está compuesta por 379 aminoácidos . La proteína completamente glicosilada tiene 50 kDa y la enzima no glicosilada tiene 43 kDa. Sin embargo, la desglicosilación de la enzima no afecta la actividad de la enzima. [21] La región hidrofóbica alrededor de Ser152, que tiene la secuencia hexapeptídica Val-Gly-His-Ser-Gln-Gly, es esencial para la actividad catalítica de la lipasa gástrica. En el extremo N-terminal, Lys4 es necesaria para que la enzima se una a las interfaces lípido-agua. [21]
La lipasa pancreática es la enzima lipolítica más importante del tracto gastrointestinal [21] y es esencial para la digestión de las grasas. [23] La lipasa pancreática es secretada por las células acinares del páncreas [24] y su secreción, con el jugo pancreático al intestino delgado, es estimulada por hormonas . Estas hormonas son inducidas en el estómago por productos hidrolizados en la digestión gástrica. [25] [26] La lipasa pancreática se secreta al intestino delgado donde es más activa, a pH 7-7,5. [20] La lipasa pancreática hidroliza los triglicéridos y diglicéridos al escindir las cadenas de acilo en la posición sn-1 y sn-3 [21] y libera ácidos grasos libres y 2-monoglicéridos. [23]
La lipasa pancreática consta de 465 aminoácidos. La figura 2 muestra una representación esquemática de la lipasa pancreática. Las lipasas pancreáticas y gástricas comparten poca homología, pero tienen la misma región hidrofóbica en el sitio activo , lo cual es importante para la actividad lipolítica. La región hidrofóbica tiene la secuencia hexapeptídica Val-Gly-His-Ser-Gln-Gly y está en Ser153 en las lipasas pancreáticas, pero en Ser152 en las lipasas gástricas. [21]
La estructura química de los compuestos juega un papel importante en la unión a su objetivo. El grupo químico más importante y necesario para la unión y actividad de estos compuestos es el anillo de β-lactona (beta-lactona), que es el farmacóforo central . La fracción de β-lactona se muestra en rojo en las estructuras de la tabla siguiente. Las investigaciones han demostrado que la escisión del anillo de β-lactona da como resultado la pérdida de la actividad inhibidora de los inhibidores, lo que hace que la estructura de β-lactona sea una parte crucial en la actividad biológica . [5] [8] La estructura del anillo de lactona se une irreversiblemente al sitio activo de la lipasa y forma un enlace covalente, lo que conduce a la inhibición. [27]
Los medicamentos de esta clase incluyen:
La mayoría de los inhibidores de lipasa naturales difieren solo en la estructura de las cadenas laterales y la naturaleza de los aminoácidos enlazados, pero tienen el mismo anillo de β-lactona [5] en la configuración (S) como estructura primaria. [1] Además del papel del anillo de β-lactona en la relación estructura-actividad , la naturaleza de los grupos funcionales (por ejemplo, éster o éter y la longitud de la cadena en el sitio β) también importa. [4] Sin embargo, una transposición de las cadenas laterales en el anillo de β-lactona es crucial para su actividad. [31]
El cetilistat es un inhibidor sintético de la lipasa. En lugar de tener una estructura de β-lactona como la mayoría de los inhibidores de la lipasa, [16] tiene un anillo de benzoxazinona bicíclico . También es un compuesto lipofílico, pero se diferencia en la cadena lateral hidrofílica y lipofílica. [14] La estructura y más información sobre el cetilistat se muestran en la tabla de la derecha. [32]
Se han identificado otros inhibidores de la lipasa, por ejemplo, de diferentes productos vegetales. Entre ellos se incluyen alcaloides , carotenoides , glucósidos , polifenoles , polisacáridos , saponinas y terpenoides . Sin embargo, ninguno de ellos se ha utilizado clínicamente como inhibidor de la lipasa. Los inhibidores de la lipasa más activos son los compuestos lipofílicos de fuentes microbianas . [4]
Los inhibidores de la lipasa de origen microbiano se pueden dividir en dos clases según su estructura. Los que tienen un anillo de β-lactona son lipstatina, valilactona, perciquinina, panclicina AE, ebelactona A y B, vibralactona y esterastina. Los que no tienen un anillo de β-lactona son (E)-4-amino estiril acetato , ε– polilisina y caulerpenina. [8]
Los inhibidores de la lipasa también se han elaborado sintéticamente, por ejemplo, el cetilistat, basándose en la estructura de los triglicéridos y otros sustratos naturales de la lipasa. [8] Sin embargo, los inhibidores sintéticos de la lipasa difieren en su estructura y algunos de ellos carecen del anillo de β-lactona. [4]
Como se ha comentado más adelante, el orlistat es un inhibidor de la lipasa pancreática y gástrica. El orlistat también es un potente inhibidor de la tioesterasa y, por tanto, inhibe la sintetasa de ácidos grasos (FAS). Dado que la FAS es esencial para las células tumorales , para su crecimiento y supervivencia, y se regula al alza y se sobreexpresa en una variedad de tumores, [34] los científicos tienen grandes expectativas en la FAS como diana farmacológica oncológica . [35] El orlistat inhibe la FAS con el mismo mecanismo que con la lipasa pancreática, es decir, uniéndose covalentemente al sitio de serina activo. [35] Este efecto del orlistat como inhibidor de la FAS se identificó por primera vez en un cribado de alto rendimiento de enzimas con actividad inhibidora del cáncer de próstata. Sin embargo, la FAS es resistente a muchos medicamentos contra el cáncer. El orlistat sensibiliza a estos medicamentos contra el cáncer resistentes a la FAS, inhibiendo la FAS. [36] Hay una baja expresión de FAS en los tejidos normales, por lo que la actividad del orlistat en las células normales es limitada. Debido a la diferencia en la expresión de FAS entre las células normales y las cancerosas, el orlistat ataca selectivamente a las células tumorales. Por ello, FAS es un posible objetivo farmacológico en la terapia contra el cáncer. [34] [37]
El orlistat actúa localmente en el intestino como inhibidor de la lipasa, por lo que presenta varias limitaciones en su desarrollo como fármaco sistémico. Su baja biodisponibilidad y solubilidad son las principales razones para desarrollar un nuevo análogo anticancerígeno que supere estas limitaciones. [6] [34]