David Colquhoun FRS MAE (nacido el 19 de julio de 1936) es un farmacólogo británico del University College London (UCL). [5] Ha contribuido a la teoría general de los mecanismos sinápticos y de los receptores, y en particular a la teoría y la práctica de la función de un solo canal iónico . Ocupó la cátedra AJ Clark de Farmacología en el UCL de 1985 a 2004, y fue el Director Honorario del Laboratorio Wellcome de Farmacología Molecular. Fue elegido miembro de la Royal Society (FRS) en 1985 [6] y miembro honorario del UCL en 2004. Colquhoun dirige el sitio web DC's Improbable Science , [3] que es crítico de la pseudociencia , en particular la medicina alternativa y el gerencialismo . [1]
Colquhoun nació el 19 de julio de 1936 en Birkenhead, Reino Unido. [2] Estudió en la Escuela Birkenhead y en el Liverpool Technical College . Después de trabajar infelizmente como aprendiz de farmacéutico, se sintió motivado a dedicarse a la investigación. [7] Obtuvo una licenciatura en la Universidad de Leeds con una especialización en farmacología y luego completó un doctorado en la Universidad de Edimburgo [8] donde estudió la unión de inmunoglobulinas al tejido pulmonar. Sus supervisores fueron Walter Perry y WE Brocklehurst. Durante su educación, Colquhoun desarrolló un interés por las estadísticas y los procesos aleatorios , que influirían en su investigación en los años venideros.
Tras finalizar su doctorado, Colquhoun realizó más investigaciones (en gran medida sin éxito) sobre problemas inmunológicos en la UCL de 1964 a 1969. Durante este tiempo publicó un libro sobre estadísticas. [9] Después de esto, completó períodos en la Universidad de Yale y en la Universidad de Southampton . [7] Regresó al departamento de farmacología de la UCL en 1979, donde ha permanecido desde entonces. En 2007, Malcolm Grant puso fin al departamento, poniendo fin a su eminente historia de 102 años (ver Departamento de Farmacología en el University College de Londres, 1905 - 2007 ).
Colquhoun investigó la naturaleza de las interacciones moleculares que hacen que los canales iónicos individuales se abran y cierren, y qué es lo que controla la velocidad de los eventos sinápticos . La invención y aplicación exitosa de la técnica de fijación de parches por Erwin Neher y Bert Sakmann permitió observar y registrar las aperturas y cierres individuales de canales iónicos individuales. Sin embargo, los registros observados experimentalmente son de naturaleza aleatoria. [10] En una colaboración de toda la vida con el estadístico Alan G. Hawkes (1938-2023), [11] Colquhoun desarrolló un método estadístico para interpretar los datos y probar los supuestos mecanismos cuantitativos de cómo funcionan los canales iónicos. [12]
Él y Lucia Sivilotti administran un sitio web, [13] que brinda información sobre el trabajo de UCL sobre canales iónicos individuales y sobre inferencia estadística . [14]
En 1977, Colquhoun y Hawkes [15] predijeron que se esperaría que las aperturas de los canales iónicos se produjeran en breves ráfagas en lugar de como aperturas únicas, y esta predicción se verificó en experimentos con Bert Sakmann, en Göttingen y Londres (1981). [16] [17] Este trabajo condujo a la primera solución del problema farmacológico clásico de medir por separado la afinidad y la eficacia de un agonista . [18] En el contexto de los canales iónicos, este problema también se conoce como el problema de unión/activación. Este problema sigue sin resolverse para los receptores acoplados a la proteína G, porque se demostró en 1987 que los métodos clásicos para determinar la afinidad y la eficacia se basaban en un malentendido. [19]
El artículo de 1985 fue posteriormente nominado como un "clásico" [20] por The Journal of Physiology . [21] En 1982, Colquhoun y Hawkes publicaron un artículo [22] sobre la teoría de las ráfagas (y grupos de ráfagas) que proporcionaba una expresión general para la distribución de la longitud de la ráfaga (que se muestra aquí en el diseño de una taza para quienes asisten a un curso diseñado para enseñar las matemáticas necesarias para la ecuación). [23]
Estaba claro que la duración de la ráfaga era lo que controlaba la tasa de decaimiento de las corrientes sinápticas, aunque la relación formal no se derivó hasta 1998. [24]
Aunque la teoría general del comportamiento de un solo canal se completó en 1982, no se pudo utilizar en la práctica para ajustar mecanismos a los datos, porque el aparato de grabación es incapaz de detectar eventos más cortos que, en el mejor de los casos, unos 20 microsegundos. El efecto de la omisión de cierres cortos es hacer que las aperturas parezcan ser más largas de lo que realmente son (y lo mismo ocurre con los cierres). Para utilizar el método de máxima verosimilitud era esencial derivar la distribución de la longitud de lo que realmente se ve, los tiempos de apertura aparentes y los tiempos de cierre aparentes. Aunque se conocía la transformada de Laplace de estas distribuciones, se pensó que no eran invertibles hasta que Hawkes y Jalali encontraron una solución exacta en 1990. [25] La solución exacta era una expresión por partes que se volvía progresivamente más complicada a medida que aumentaba la longitud de la apertura (o cierre). La solución se volvió utilizable en la práctica después de que Hawkes y Jalali descubrieran una elegante solución asintótica en 1992. [26] La aplicación de la solución exacta a distribuciones conjuntas y condicionales en 1996 [27] abrió la puerta al ajuste de máxima verosimilitud, que se implementó en un programa informático, HJCFIT, [28] que ha sido la base del trabajo experimental posterior. Las distribuciones de los tiempos aparentes de apertura y cierre se denominan a menudo distribuciones HJC (por Hawkes, Jalali, Colquhoun). [12]
Todo el trabajo inicial se basó en mecanismos que eran esencialmente generalizaciones del esquema simple propuesto por del Castillo y Katz en 1957, [29] en el que el receptor existía solo en dos conformaciones, abierta y cerrada. Fue solo cuando se investigó el receptor de glicina que se comprendió que era posible detectar un estado intermedio cerrado (denominado conformación "invertida"), entre la conformación de reposo y el estado abierto. [30] Posteriormente, se descubrió que esta conformación "invertida" adicional también era detectable en el receptor nicotínico de acetilcolina . Lape et al. (2008) [31] descubrieron que los agonistas parciales eran parciales, no, como se había supuesto desde 1957, debido a una deficiencia en la reacción abierta en sí, sino debido a una deficiencia en una etapa anterior, una renuencia a pasar de la conformación de reposo al estado intermedio cerrado que precede a la apertura. El cambio de conformación de apertura-cierre real resultó ser muy similar para los agonistas parciales y para los agonistas completos. En la formulación original, se suponía que la reacción de cambio de posición era una transición concertada. Los elementos esenciales de este nuevo mecanismo fueron confirmados por Mukhtasimova et al. (2009), [32] quienes lo generalizaron al caso en el que las subunidades pueden cambiar de posición de forma independiente.
Después de retirarse del trabajo de un solo canal iónico, Colquhoun mantuvo su interés en la inferencia estadística . Su artículo de 2014, Una investigación de la tasa de descubrimiento falso y la mala interpretación de los valores p , [33] contribuyó al debate sobre los valores p y a la discusión sobre la reproducibilidad en la ciencia. Este artículo ha sido seguido por otros que han explorado la base de la inferencia inductiva, [34] y que han investigado con más profundidad las alternativas al uso de valores p . [35] [4] Los peligros de confiar en los valores p se enfatizaron en [35] al señalar que incluso la observación de p = 0,001 no era necesariamente una evidencia sólida en contra de la hipótesis nula. A pesar del hecho de que la razón de verosimilitud a favor de la hipótesis alternativa sobre la nula es cercana a 100, si la hipótesis fuera inverosímil, con una probabilidad previa de un efecto real de 0,1, incluso la observación de p = 0,001 tendría un riesgo de falso positivo del 8 por ciento. Ni siquiera alcanzaría el nivel del 5 por ciento. Se recomendó que no se utilizaran los términos "significativo" y "no significativo". Se deberían seguir especificando los valores p y los intervalos de confianza, pero deberían ir acompañados de una indicación del riesgo de falso positivo. Se sugirió que la mejor manera de hacerlo es calcular la probabilidad previa que sería necesario creer para lograr un riesgo de falso positivo de, digamos, el 5%. O, quizás de forma más sencilla, el valor p podría complementarse con el riesgo mínimo de falso positivo , FPR 50 , calculado para una probabilidad previa de 0,5. [4] Aunque esto sería seguro sólo para hipótesis plausibles, sería una gran mejora con respecto a la presentación de valores p e intervalos de confianza. Los cálculos se pueden realizar con los scripts R que se proporcionan, [35] [4] o, de forma más sencilla, con una calculadora web. [36]
Colquhoun ha sido un crítico abierto de la pseudociencia y el fraude científico durante muchos años. Ha escrito extensamente sobre el tema, incluidos artículos y cartas en Nature [37] [38] [39] y The Guardian . [40] Es particularmente crítico de la medicina alternativa y de la decisión de varias universidades del Reino Unido de ofrecer títulos científicos que incorporan cursos de medicina complementaria y alternativa como la homeopatía y la acupuntura , [37] afirmando que son " anticientíficas " y que "las universidades que las imparten deberían avergonzarse de sí mismas". [41]
Su interés en la inferencia estadística se extiende a los métodos que se utilizan para evaluar y gestionar la ciencia, y la evaluación crítica de las " métricas " de investigación. [42] En diciembre de 2009, Colquhoun ganó un juicio de Libertad de Información, después de una campaña de tres años, exigiendo a la Universidad de Central Lancashire que publicara los detalles de su curso de licenciatura en homeopatía. [43] [44]
Colquhoun creó su sitio web personal, DC's Improbable Science , [3] dedicado a la crítica de la pseudociencia , en 2001. Se centra especialmente en la medicina alternativa (MA), incluidas prácticas como la homeopatía , la medicina tradicional china , la medicina herbal y otras, a las que llama "pura jerga". Además de su abierta desaprobación de la MA en el ámbito académico, Colquhoun se pronuncia con frecuencia en su sitio web contra la tergiversación de la MA como ciencia en los medios de comunicación y contra el apoyo gubernamental a la MA. Su blog también analiza problemas más amplios en ciencia, medicina y educación superior. Fue incluido entre los 100 mejores blogs en 2009. [45] Fue el blog de la semana en New Statesman (30 de mayo de 2010). Y en 2012 fue co-ganador del primer Premio de Blog de Ciencia del Reino Unido, otorgado por la Good Thinking Society. [46] La publicación más leída en su blog no está relacionada con la medicina alternativa, sino que trata sobre la muerte de Stefan Grimm : "Publicar y perecer en el Imperial College de Londres: la muerte de Stefan Grimm", [47] que ha sido vista más de 200.000 veces.
En mayo de 2007, Colquhoun anunció en su sitio web que los comentarios recientes que había hecho cuestionando la validez de las afirmaciones realizadas por Ann Walker, profesora de nutrición en la Universidad de Reading y herbolaria , habían dado lugar a una queja ante Malcolm Grant , rector de la UCL. [48] En respuesta a las amenazas legales de Alan Lakin, esposo de Walker, Grant exigió a Colquhoun que eliminara su sitio web del servidor de la UCL. Esto dio lugar a una protesta de la comunidad científica, citando una violación de la libertad académica de Colquhoun . Grant finalmente reconsideró su decisión y el 13 de junio de 2007, él y Colquhoun publicaron una declaración conjunta en la que afirmaban que el sitio web de Colquhoun se restablecería con algunas modificaciones realizadas por recomendación de un abogado. [49] En ese momento, las páginas web se habían trasladado a un blog adecuado y nunca volvieron al servidor de la UCL.
En 2013, el príncipe Andrés, duque de York , fue elegido « miembro real » por la Royal Society . Algunos miembros de la sociedad pensaron que era una mala idea porque la prensa había criticado algunos aspectos de su comportamiento. Colquhoun escribió dos publicaciones en el blog sobre el tema, [50] [51] que atrajeron la atención de los medios. [52] [53] [54] Como resultado, la Royal Society cambió el formato de votación, aunque el príncipe Andrés siguió siendo miembro real hasta 2022, cuando renunció a raíz de su participación en el escándalo de Epstein .
Colquhoun era miembro del Comité de Conducta y Competencia del Consejo de Atención Sanitaria Complementaria y Natural (CNHC), un organismo regulador de la medicina alternativa en el Reino Unido. Colquhoun ha declarado que le sorprendió que lo aceptaran para el puesto. Sin embargo, fue despedido en agosto de 2010. [55]
Colquhoun sigue escribiendo sobre el peligro de que la industria de la medicina alternativa utilice la regulación gubernamental para sus propios fines. En un artículo de 2012 del Scottish Universities Medical Journal, escribió: [56]
Existen varios niveles de regulación. El nivel "más alto" es la regulación legal de la osteopatía y la quiropráctica. El Consejo General de Quiropráctica (GCC) tiene exactamente el mismo estatus legal que el Consejo Médico General (GMC). Esta ridícula situación surgió porque nadie en el gobierno de John Major tenía suficiente conocimiento científico para darse cuenta de que la quiropráctica, y algunas partes de la osteopatía, son pura charlatanería. El problema es que organizaciones como el GCC funcionan más para promover su disciplina que para regularla.
Colquhoun fue elegido miembro de la Royal Society (FRS) en 1985 [6] [2] y recibió el Premio Humboldt en 1990.
En 1976 se casó con Margaret Ann Boultwood, con quien tuvo un hijo y dos nietas.
Fuera del ámbito académico, Colquhoun ha disfrutado (en orden cronológico) del boxeo, de volar aviones ligeros, de navegar (en balandras de 21 pies y, más tarde, de 31 pies), de correr largas distancias (10 km, media maratón y maratón) y de caminar por la montaña. [57] En 1988, corrió el maratón de Londres en 3 horas y 57 minutos. Para su 65.º cumpleaños, en 2001, caminó a través de los Alpes (desde Oberstdorf, Alemania, hasta Merano, Italia). [58]