La 4-aminopiridina ( 4-AP , fampridina , dalfampridina ) es un compuesto orgánico con la fórmula química C 5 H 4 N – NH 2 . La molécula es una de las tres aminas isoméricas de la piridina . Se utiliza como herramienta de investigación para caracterizar subtipos del canal de potasio . También se ha utilizado como fármaco para controlar algunos de los síntomas de la esclerosis múltiple , [7] [8] y está indicado para la mejora sintomática de la marcha en adultos con diversas variaciones de la enfermedad. [9] Estaba en ensayos clínicos de Fase III en 2008 , [10] y la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó el compuesto el 22 de enero de 2010. [11] La fampridina también se comercializa como Ampyra (pronunciado "am- PEER-ah", según el sitio web del fabricante) en los Estados Unidos por Acorda Therapeutics [11] [12] y como Fampyra en la Unión Europea, Canadá y Australia. En Canadá, el uso del medicamento ha sido aprobado por Health Canada desde el 10 de febrero de 2012. [13][actualizar]
Aplicaciones
En el laboratorio, el 4-AP es una herramienta farmacológica útil para estudiar diversas conductancias del potasio en fisiología y biofísica. [ cita necesaria ] Es un bloqueador relativamente selectivo de miembros de la familia Kv1 ( Shaker , KCNA) de canales de K+ activados por voltaje. Sin embargo, se ha demostrado que el 4-AP potencia las corrientes de los canales de Ca 2+ dependientes de voltaje independientemente de los efectos sobre los canales de K+ activados por voltaje. [14]
Actividad convulsiva
La 4-aminopiridina es un potente convulsivo y se utiliza para generar convulsiones en modelos animales para la evaluación de agentes anticonvulsivos. [15]
pesticida para vertebrados
La 4-aminopiridina también se utiliza bajo el nombre comercial Avitrol como 0,5% o 1% en cebos para el control de aves . Provoca convulsiones y, en raras ocasiones, la muerte, según la dosis. [16] El fabricante dice que la dosis adecuada debería causar convulsiones de tipo epiléptico que hacen que las aves envenenadas emitan llamadas de socorro, lo que hace que la bandada abandone el sitio; si la dosis fue subletal, las aves se recuperarán después de 4 horas o más sin efectos nocivos a largo plazo. [17] La cantidad de cebo debe limitarse para que relativamente pocas aves resulten envenenadas, lo que ahuyentará al resto de la bandada con un mínimo de mortalidad. Una dosis letal suele causar la muerte en una hora. [17] El uso de 4-aminopiridina en el control de aves ha sido criticado por la Humane Society de los Estados Unidos . [18]
Uso medico
La fampridina se ha utilizado clínicamente en el síndrome miasténico de Lambert-Eaton y en la esclerosis múltiple . Actúa bloqueando los canales de potasio dependientes de voltaje, prolongando los potenciales de acción y aumentando así la liberación de neurotransmisores en la unión neuromuscular . [19]
Se ha demostrado que el fármaco revierte la toxicidad de la saxitoxina y la tetrodotoxina en experimentos con tejidos y animales. [20] [21] [22] [23]
En la sobredosis de bloqueadores de entrada de calcio en humanos, la 4-aminopiridina puede aumentar la concentración de Ca2+ citosólico de manera muy eficiente independientemente de los canales de calcio. [20]
Esclerosis múltiple
Se ha demostrado que la fampridina mejora la función visual y las habilidades motoras y alivia la fatiga en pacientes con esclerosis múltiple (EM). Sin embargo, el efecto del fármaco está fuertemente establecido sólo para la capacidad de caminar. [24] Los efectos secundarios comunes incluyen mareos, nerviosismo y náuseas, y se demostró que la incidencia de efectos adversos es inferior al 5% en todos los estudios. [25] [5]
El 4-AP actúa como bloqueador de los canales de potasio. Las fuertes corrientes de potasio disminuyen la duración y amplitud del potencial de acción, lo que aumenta la probabilidad de fallo de conducción, una característica bien documentada de los axones desmielinizados. El bloqueo de los canales de potasio tiene el efecto de aumentar la propagación del potencial de acción axonal y mejorar la probabilidad de liberación de vesículas sinápticas. Un estudio ha demostrado que el 4-AP es un potente activador del canal de calcio y puede mejorar la función sináptica y neuromuscular al actuar directamente sobre la subunidad beta del canal de calcio. [26]
Los pacientes con EM tratados con 4-AP mostraron una tasa de respuesta del 29,5% al 80%. Un estudio a largo plazo (32 meses) indicó que entre el 80% y el 90% de los pacientes que respondieron inicialmente al 4-AP mostraron beneficios a largo plazo. Aunque mejora los síntomas, el 4-AP no inhibe la progresión de la EM. Otro estudio, realizado en Brasil, demostró que el tratamiento a base de fampridina se consideró eficaz en el 70% de los pacientes. [27]
Lesión de la médula espinal
Los pacientes con lesión de la médula espinal también han observado mejoras con la terapia 4-AP. Estas mejoras incluyen la función sensorial, motora y pulmonar, con una disminución de la espasticidad y el dolor. [28]
intoxicación por tetrodotoxina
Los estudios clínicos han demostrado que el 4-AP es capaz de revertir los efectos del envenenamiento por tetrodotoxina en animales, sin embargo, aún no se ha determinado su eficacia como antídoto en humanos. [20] [21] [22]
La 4-aminopiridina se excreta por los riñones. No se debe administrar 4-AP a personas con enfermedad renal importante (p. ej., lesión renal aguda o enfermedad renal crónica avanzada ) debido al mayor riesgo de convulsiones con niveles circulantes elevados de 4-AP.
Marca
Acorda Therapeutics originalmente pretendía que el medicamento tuviera la marca Amaya , sin embargo, el nombre se cambió a Ampyra para evitar una posible confusión con otros productos farmacéuticos comercializados. [31]
Cuatro de las patentes de Acorda pertenecientes a Ampyra fueron invalidadas en 2017 por el Tribunal de Distrito de los Estados Unidos para el Distrito de Delaware y una quinta patente expiró en 2018. [32] Desde entonces, se han desarrollado alternativas genéricas para el mercado estadounidense. [33]
El fármaco lo comercializa Biogen Idec en Canadá como Fampyra [34] y Sun Pharma como Dalstep en la India . [35]
La 4-piridilnicotinamida , útil como ligando en química de coordinación, se prepara mediante la reacción de este compuesto con cloruro de nicotinoilo. [38]
Referencias
^ Albert A, Goldacre R, Phillips J (1948). "455. La fuerza de las bases heterocíclicas". Revista de la Sociedad Química (reanudada) : 2240–2249. doi :10.1039/JR9480002240.
^ "Medicamentos con receta: registro de nuevos medicamentos genéricos y biosimilares, 2017". Administración de Bienes Terapéuticos (TGA) . 21 de junio de 2022 . Consultado el 30 de marzo de 2024 .
^ "Fampyra 10 mg comprimidos de liberación prolongada - Resumen de las características del producto (Ficha técnica)". (emc) . 15 de agosto de 2018 . Consultado el 24 de agosto de 2020 .
^ "Tableta de Ampyra-dalfampridina, recubierta con película, de liberación prolongada". Medicina diaria . 20 de diciembre de 2019 . Consultado el 24 de agosto de 2020 .
^ ab "Fampira EPAR". Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 17 de septiembre de 2018 . Consultado el 24 de agosto de 2020 .
^ "Uso de dalfampridina (Ampyra) durante el embarazo". Drogas.com . 22 de junio de 2020 . Consultado el 24 de agosto de 2020 .
^ Solari A, Uitdehaag B, Giuliani G, Pucci E, Taus C (2002). Solari A (ed.). "Aminopiridinas para el tratamiento sintomático de la esclerosis múltiple". La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas (4): CD001330. doi :10.1002/14651858.CD001330. PMC 7047571 . PMID 12804404.
^ Korenke AR, Rivey MP, Allington DR (octubre de 2008). "Fampridina de liberación sostenida para el tratamiento sintomático de la esclerosis múltiple". Los anales de la farmacoterapia . 42 (10): 1458-1465. doi :10.1345/aph.1L028. PMID 18780812. S2CID 207263182.
^ "Nuevos medicamentos: fampridina". Prescriptor australiano (34): 119–123. Agosto de 2011. Archivado desde el original el 27 de febrero de 2012.
^ "Desarrollo clínico y cartera de productos de Acorda". Acorda .
^ ab "La FDA aprueba Ampyra para mejorar la marcha en adultos con esclerosis múltiple". Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) (Comunicado de prensa). Archivado desde el original el 12 de enero de 2017.
^ "Ampira". Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple .
^ "Aviso de decisión de FAMPYRA". hc-sc.gc.ca . Archivado desde el original el 2 de mayo de 2012 . Consultado el 21 de abril de 2012 .
^ Wu ZZ, Li DP, Chen SR, Pan HL (diciembre de 2009). "Las aminopiridinas potencian la transmisión sináptica y neuromuscular al apuntar a la subunidad beta del canal de calcio activado por voltaje". La Revista de Química Biológica . 284 (52): 36453–36461. doi : 10.1074/jbc.M109.075523 . PMC 2794761 . PMID 19850918.
^ Yamaguchi S, Rogawski MA (marzo de 1992). "Efectos de los fármacos anticonvulsivos sobre las convulsiones inducidas por 4-aminopiridina en ratones". Investigación sobre epilepsia . 11 (1): 9–16. doi :10.1016/0920-1211(92)90016-m. PMID 1563341. S2CID 5772125.
^ "Decisión de elegibilidad para el nuevo registro de la EPA para 4-aminopiridina" (PDF) . Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos . 27 de septiembre de 2007. p. 23.
^ ab "¿Qué es Avitrol?". Avitrol Corporation, Tulsa, Oklahoma, EE. UU . Consultado el 15 de agosto de 2012 .
^ Brasted M (13 de mayo de 2008). "Solución venenosa: el problema del avitrol". Sociedad Humanitaria de los Estados Unidos . Archivado desde el original el 25 de diciembre de 2008 . Consultado el 23 de diciembre de 2008 .
^ Juez SI, Bever CT (julio de 2006). "Bloqueadores de los canales de potasio en la esclerosis múltiple: canales neuronales de Kv y efectos del tratamiento sintomático". Farmacología y Terapéutica . 111 (1): 224–259. doi :10.1016/j.pharmthera.2005.10.006. PMID 16472864.
^ abc van der Voort PH, Wilffert B, van Roon EN, Uges DR (julio de 2016). "4-aminopiridina como tratamiento que salva vidas en la intoxicación por antagonistas de los canales de calcio". Revista de Medicina de los Países Bajos . 74 (6): 276. PMID 27571731.
^ ab Chang FC, Spriggs DL, Benton BJ, Keller SA, Capacio BR (julio de 1997). "La 4-aminopiridina revierte la depresión cardiorrespiratoria inducida por saxitoxina (STX) y tetrodotoxina (TTX) en conejillos de indias instrumentados crónicamente". Toxicología Fundamental y Aplicada . 38 (1): 75–88. doi :10.1006/faat.1997.2328. PMID 9268607. S2CID 17185707.
^ ab Chen HM, Lin CH, Wang TM (noviembre de 1996). "Efectos de la 4-aminopiridina sobre la intoxicación por saxitoxina". Toxicología y Farmacología Aplicada . 141 (1): 44–48. doi :10.1006/taap.1996.0258. PMID 8917674.
^ Envenenamientos por pulpo en eMedicine.com
^ Valet M, Quoilin M, Lejeune T, Stoquart G, Van Pesch V, El Sankari S, et al. (noviembre de 2019). "Efectos de la fampridina en personas con esclerosis múltiple: una revisión sistemática y un metanálisis". Fármacos del SNC . 33 (11): 1087–1099. doi :10.1007/s40263-019-00671-x. PMID 31612418. S2CID 204543081.
^ Fampyra: EPAR - Información del producto (PDF) , Londres: Agencia Europea de Medicamentos, 1 de junio de 2017 , consultado el 11 de febrero de 2018
^ Wu ZZ, Li DP, Chen SR, Pan HL (diciembre de 2009). "Las aminopiridinas potencian la transmisión sináptica y neuromuscular al apuntar a la subunidad beta del canal de calcio activado por voltaje". La Revista de Química Biológica . 284 (52): 36453–36461. doi : 10.1074/jbc.M109.075523 . PMC 2794761 . PMID 19850918.
^ "Experiencia de la vida real con fampridina (Fampyra) para pacientes con esclerosis múltiple y trastornos de la marcha". NeuroRehabilitación . 1 de agosto de 2016.
^ Van Diemen HA, Polman CH, Koetsier JC, Van Loenen AC, Nauta JJ, Bertelsmann FW (junio de 1993). "4-aminopiridina en pacientes con esclerosis múltiple: dosis y nivel sérico relacionados con la eficacia y seguridad". Neurofarmacología clínica . 16 (3): 195–204. doi :10.1097/00002826-199306000-00002. PMID 8504436.
^ Pickett TA, Enns R (marzo de 1996). "Presentación atípica de sobredosis de 4-aminopiridina". Anales de medicina de emergencia . 27 (3): 382–385. doi :10.1016/S0196-0644(96)70277-9. PMID 8599505.
^ Johnson NC, Morgan MW (febrero de 2006). "Un caso inusual de toxicidad por 4-aminopiridina". La Revista de Medicina de Emergencia . 30 (2): 175-177. doi :10.1016/j.jemermed.2005.04.020. PMID 16567254.
^ Jeffrey S (22 de enero de 2010). "La FDA aprueba la dalfampridina para mejorar la marcha en la esclerosis múltiple". Medscape .
^ "Los tribunales estadounidenses invalidan las patentes de dalfampridina". Acorda .
^ Casa DW (7 de octubre de 2019). "La Corte Suprema se niega a escuchar la apelación de Acorda contra el fallo adverso sobre patentes de Ampyra". Buscando Alfa . Consultado el 8 de octubre de 2019 .
^ "Monografía del fármaco Fampyra" (PDF) . Base de datos de productos farmacéuticos de Health Canada . Biogen Idec Canada Inc. 26 de noviembre de 2014 . Consultado el 10 de octubre de 2017 .
^ "Detalles de registro de Dalstep 10 mg". Registrowala . Archivado desde el original el 15 de septiembre de 2020 . Consultado el 25 de noviembre de 2018 .
^ Número de ensayo clínico NCT01491022 para "Un ensayo aleatorizado para evaluar Ampyra para el deterioro de la marcha en la enfermedad de Parkinson" en ClinicalTrials.gov
^ Shinkichi Shimizu, Nanao Watanabe, Toshiaki Kataoka, Takayuki Shoji, Nobuyuki Abe, Sinji Morishita, Hisao Ichimura "Piridina y derivados de piridina" en la "Enciclopedia de química industrial de Ullmann" 2007; John Wiley & Sons: Nueva York.
^ Gardner TS, Wenis E, Lee J (1954). "La síntesis de compuestos para la quimioterapia de la tuberculosis. Iv. La función amida". La Revista de Química Orgánica . 19 (5): 753. doi : 10.1021/jo01370a009.
