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Dabigatrán

Dabigatrán , vendido bajo la marca Pradaxa , entre otras, es un anticoagulante utilizado para tratar y prevenir coágulos sanguíneos y prevenir accidentes cerebrovasculares en personas con fibrilación auricular . [6] [7] Específicamente, se usa para prevenir coágulos de sangre después de un reemplazo de cadera o rodilla y en personas con antecedentes de coágulos previos. [6] Se utiliza como alternativa a la warfarina y no requiere control mediante análisis de sangre. [6] En un metanálisis de 7 estudios diferentes, no hubo ningún beneficio del dabigatrán sobre la warfarina en la prevención del accidente cerebrovascular isquémico ; sin embargo, el dabigatrán se asoció con un menor riesgo de hemorragia intracraneal en comparación con la warfarina, pero también tuvo un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal en comparación con la warfarina. [8] Se toma por vía oral. [6]

Los efectos secundarios comunes incluyen sangrado y gastritis . [6] Otros efectos secundarios pueden incluir sangrado alrededor de la columna y reacciones alérgicas como anafilaxia . [6] En casos de hemorragia grave, se puede revertir con el antídoto idarucizumab . [6] No se recomienda su uso durante el embarazo o la lactancia . [6] En comparación con la warfarina, tiene menos interacciones con otros medicamentos . [9] Es un inhibidor directo de la trombina . [7]

Dabigatrán fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 2010. [6] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [10] En 2020, fue el medicamento número 306 más recetado en los Estados Unidos, con más de 1  millón de recetas. [11] Dabigatrán está disponible como medicamento genérico . [12] [13]

Usos médicos

Dabigatrán se usa para prevenir accidentes cerebrovasculares en personas con fibrilación auricular no causada por problemas de válvulas cardíacas , así como trombosis venosa profunda y embolia pulmonar en personas que han sido tratadas durante 5 a 10 días con anticoagulante parenteral (generalmente heparina de bajo peso molecular ), y para prevenir la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar en algunas circunstancias. [4]

Parece ser tan eficaz como la warfarina para prevenir accidentes cerebrovasculares no hemorrágicos y eventos embólicos en personas con fibrilación auricular que no se debe a problemas valvulares. [14] [15] [16]

En 2022 se realizó un estudio observacional de análisis de metales sobre anticoagulantes orales directos para pacientes con fibrilación auricular. El estudio encontró que dabigatrán tenía tasas comparables de accidente cerebrovascular isquémico o embolia sistémica, hemorragia intracerebral y mortalidad por todas las causas en comparación con otros anticoagulantes como apixaban, edoxaban y rivaroxaban. En particular, apixaban se asoció con un menor riesgo de hemorragia gastrointestinal que dabigatrán y los demás. Este hallazgo fue generalmente estable en los pacientes de 80 años o más y en aquellos con enfermedad renal crónica. [17]

Contraindicaciones

Dabigatrán está contraindicado en pacientes que tienen hemorragia patológica activa, ya que dabigatrán puede aumentar el riesgo de hemorragia y también puede causar hemorragias graves y potencialmente mortales. [4] Dabigatrán también está contraindicado en pacientes que tienen antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave al dabigatrán (por ejemplo, anafilaxia o shock anafiláctico). [4] El uso de dabigatrán también debe evitarse en pacientes con prótesis valvulares cardíacas mecánicas debido al mayor riesgo de eventos tromboembólicos (p. ej., trombosis valvular, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio ) y hemorragia mayor en comparación con warfarina. [4] [18] [19]

Las pautas actuales de la FDA establecen que los pacientes con válvulas cardíacas mecánicas no deben usar dabigatrán. La seguridad y eficacia de Pradaxa (dabigatrán) se evaluaron en el ensayo europeo RE-ALIGN en 2012. RE-ALIGN se interrumpió prematuramente porque el grupo de tratamiento con Pradaxa tuvo significativamente más eventos tromboembólicos y hemorragias mayores que la warfarina y se determinó que estaba contraindicado para su uso en Pacientes con válvulas cardíacas mecánicas. [20] Se necesitan más estudios para determinar los efectos del dabigatrán en pacientes con válvulas bioprotésicas.

Dabigatrán se excreta pobremente en la leche materna y no parece requerir ninguna limitación en la lactancia. [21] Sin embargo, los datos son limitados y se necesitan más estudios.

Efectos adversos

El efecto secundario más común del dabigatrán es el malestar gastrointestinal. En comparación con las personas anticoaguladas con warfarina, los pacientes que tomaban dabigatrán tuvieron menos hemorragias potencialmente mortales, menos hemorragias menores y mayores, incluidas hemorragias intracraneales, pero la tasa de hemorragia gastrointestinal fue significativamente mayor. Las cápsulas de dabigatrán contienen ácido tartárico, que reduce el pH gástrico y es necesario para una absorción adecuada. El pH más bajo se ha asociado previamente con dispepsia ; algunos plantean la hipótesis de que esto desempeña un papel en el mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal. [22] Si se diagnostica una pequeña cantidad de sangrado gastrointestinal, los médicos pueden considerar agregar un inhibidor del receptor H 2 (H 2 RA), inhibidores de la bomba de protones (IBP) y un agente protector de la mucosa. En caso de hemorragia grave, las medidas incluyen la interrupción inmediata del dabigatrán y la administración de concentrado de complejo de protrombina, concentrado de glóbulos rojos, plasma fresco congelado, el uso de agentes de reversión específicos como idarucizumab para dabigatrán y manejo endoscópico de emergencia. [23]

Se ha observado un riesgo pequeño pero significativamente mayor de infartos de miocardio (ataques cardíacos) al combinar los datos de resultados de seguridad de múltiples ensayos. [24] [25] Sin embargo, evidencia contradictoria de otra revisión sugirió que el dabigatrán podría no aumentar sustancialmente el riesgo de ataques cardíacos o, si lo hace, entonces el riesgo asociado es relativamente bajo. [26]

Para pacientes con función renal moderadamente reducida, se recomiendan dosis más bajas de dabigatrán debido a una mayor exposición al fármaco y riesgo de hemorragia. [27] [28] [29] Se deben considerar anticoagulantes alternativos en la insuficiencia renal grave debido a datos insuficientes de seguridad y eficacia. [28]

También se ha informado que la ingesta de dabigatrán causa lesión esofágica o esofagitis . En un estudio de 2016 realizado por Toya et al., aproximadamente el 20% de los pacientes sufrieron daños en la mucosa esofágica. [30] Se ha teorizado que el núcleo de ácido tartárico del fármaco se adhiere y daña el esófago, y luego la mucosa esofágica dañada se exfolia después de la peristalsis. [31] Además, los pacientes con movilidad limitada, secreción salival reducida y bajo consumo de agua aumentarán la posibilidad de contacto del dabigatrán con la mucosa esofágica. [23]

El ensayo de evaluación aleatoria de la terapia de anticoagulación a largo plazo (RE-LY) mostró que el deterioro de la función hepática causado por dabigatrán se produjo con la misma frecuencia que la warfarina. [32]

Farmacología

Mecanismo de acción

"Dabigatrán se une reversiblemente al sitio activo de la molécula de trombina , previniendo la activación de los factores de coagulación mediada por trombina ". Además, el dabigatrán puede inactivar la trombina incluso cuando la trombina está unida a fibrina ; reduce la inhibición de la fibrinólisis mediada por trombina y, por lo tanto, puede mejorar la fibrinólisis. [33]

Farmacocinética

El dabigatrán tiene una vida media de aproximadamente 12 a 17 h y ejerce un efecto anticoagulante máximo dentro de las 2 horas posteriores a la ingestión. [34] Los alimentos grasos retrasan la absorción intestinal de dabigatrán, aunque la biodisponibilidad del fármaco no se ve afectada. [4] Varios estudios han demostrado que las concentraciones plasmáticas de dabigatrán se reducen cuando se coadministra con inhibidores de la bomba de protones; sin embargo, no está claro si esta reducción es clínicamente significativa. [35] [36] [37] La ​​excreción de dabigatrán a través de las bombas de glicoproteína P se ralentiza en pacientes que toman inhibidores potentes de la bomba de glicoproteína P, como quinidina , verapamilo y amiodarona , lo que eleva los niveles plasmáticos de dabigatrán. [38]

Dabigatrán está disponible como dabigatrán etexilato mesilato, formulado como el profármaco dabigatrán etexilato. [4] [6] [38]

Historia

El dabigatrán (entonces compuesto BIBR-953) se descubrió a partir de un panel de sustancias químicas con estructura similar al inhibidor de trombina basado en benzamidina α-NAPAP ( N -alfa-(2-naftilsulfonilglicil)-4-amidinofenilalanina piperidida), que se conocía desde la Década de 1980 como potente inhibidor de diversas serina proteasas , concretamente de la trombina, pero también de la tripsina . La adición de cadenas laterales hidrófobas de éster etílico y hexiloxicarbonil carbamida condujo al profármaco absorbido por vía oral , BIBR 1048 (etexilato de dabigatrán). [39]

En marzo de 2008, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) concedió la autorización de comercialización de Pradaxa para la prevención de la enfermedad tromboembólica tras una cirugía de reemplazo de cadera o rodilla y para la fibrilación auricular no valvular . [40]

El Servicio Nacional de Salud (NHS) de Gran Bretaña autorizó el uso de dabigatrán para prevenir coágulos sanguíneos en pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de cadera y rodilla. Según un artículo de la BBC de 2008, se esperaba que el dabigatrán le costara al NHS £4,20 por día, un precio similar al de otros anticoagulantes . [41]

Inicialmente, no existía una forma específica de revertir el efecto anticoagulante del dabigatrán en caso de un episodio hemorrágico importante, [42] a diferencia de la warfarina. [43] Desde entonces, se desarrolló el antídoto específico de dabigatrán idarucizumab , un anticuerpo monoclonal humanizado para administración intravenosa, que recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en 2015. [44]

Pradaxa recibió una Notificación de Cumplimiento (NOC) de Health Canada en junio de 2008, [45] para la prevención de coágulos sanguíneos en pacientes que se han sometido a una cirugía de reemplazo total de cadera o rodilla. La aprobación para pacientes con fibrilación auricular en riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular se produjo en octubre de 2010. [46] [47]

La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó Pradaxa en octubre de 2010 para la prevención del accidente cerebrovascular en pacientes con fibrilación auricular no valvular. [48] ​​[49] [50] [51] La aprobación se produjo después de que un comité asesor recomendara la aprobación del medicamento en septiembre de 2010, [52] aunque algunos expertos externos todavía recomiendan precaución. [53]

En febrero de 2011, la Fundación del Colegio Americano de Cardiología y la Asociación Americana del Corazón agregaron dabigatrán a sus guías para el tratamiento de la fibrilación auricular no valvular con una recomendación de clase I. [54]

En mayo de 2014, la FDA informó los resultados de un gran estudio que comparó dabigatrán con warfarina en 134.000 pacientes de Medicare. La agencia concluyó que el dabigatrán se asocia con un menor riesgo de mortalidad general, accidente cerebrovascular isquémico y hemorragia cerebral que la warfarina. La hemorragia gastrointestinal fue más común en los tratados con dabigatrán que en los tratados con warfarina. El riesgo de ataque cardíaco fue similar entre los dos fármacos. La FDA reiteró su opinión de que la relación riesgo/beneficio general del dabigatrán es favorable. [55]

En julio de 2014, una serie de investigaciones acusaron al grupo farmacéutico privado Boehringer Ingelheim de ocultar información crítica sobre la necesidad de realizar un seguimiento para proteger a los pacientes de hemorragias graves, especialmente en los ancianos. La revisión de las comunicaciones internas entre los investigadores y empleados de Boehringer por parte de la FDA y la EMA reveló que los investigadores de Boehringer habían encontrado evidencia de que los niveles séricos de dabigatrán varían ampliamente. La investigación del BMJ sugirió que Boehringer tenía un motivo financiero para ocultar esta preocupación a las agencias reguladoras de salud porque los datos entraban en conflicto con su amplia comercialización de dabigatrán como un anticoagulante que no requiere seguimiento. [56] [57] En agosto de 2012, las reclamaciones de Pradaxa presentadas en tribunales federales de EE. UU. se consolidaron en un litigio multidistrital en el Distrito Sur de Illinois ante el juez principal David R. Herndon. En mayo de 2014, se anunció un acuerdo de 650 millones de dólares en nombre de aproximadamente 3900 demandantes que resultaron heridos por el medicamento Pradaxa fabricado por Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Se alegaba que el medicamento causaba hemorragias graves y/o hemorragias en quienes tomaban el medicamento. droga. [58]

Referencias

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