En biología molecular, el dominio DHHC es un dominio proteico que actúa como una enzima , que agrega un grupo químico palmitoilo a las proteínas para anclarlas a las membranas celulares . El dominio DHHC fue descubierto en 1999 y recibió su nombre de un motivo de secuencia conservada encontrado en su secuencia proteica . [1] Roth y colegas demostraron que la proteína Akr1p de levadura podía palmitoilar Yck2p in vitro e infirieron que el dominio DHHC definía una gran familia de palmitoiltransferasas. [2] En mamíferos, se han identificado veintitrés miembros de esta familia y se han investigado sus especificidades de sustrato. [3] Algunos miembros de la familia, como ZDHHC3 y ZDHHC7, mejoran la palmitoilación de proteínas como PSD-95 , SNAP-25 , GAP43 , Gαs . Otros, como ZDHHC9, mostraron especificidad solo hacia la proteína H-Ras . [3] Sin embargo, un estudio reciente cuestiona la participación del reconocimiento y la especificidad enzima-sustrato clásicos en la reacción de palmitoilación. [4] Varios miembros de la familia han sido implicados en enfermedades humanas.
Motivos de secuencia
Los motivos conservados dentro de las secuencias de proteínas apuntan hacia los residuos de aminoácidos más importantes para la función. En el dominio DHHC hay un motivo tetrapeptídico compuesto por aspartato - histidina -histidina- cisteína . Sin embargo, esta secuencia corta está incrustada en una región más grande de aproximadamente cincuenta aminoácidos de longitud que comparte muchos más aminoácidos conservados. El dominio DHHC canónico se puede describir con el siguiente motivo de secuencia:
C-x2-C-x9-HC-x2-C-x2-C-x4-DHHC-x5-C-x4-N-x3-F (x muestra la región de residuos no conservados)
Sin embargo, se conocen muchos ejemplos de dominios DHHC que no contienen todos estos residuos conservados. Además del dominio DHHC central, se han identificado tres motivos de secuencia más en miembros de la familia DHHC. Se ha identificado un motivo DPG (aspartato- prolina - glicina ) justo en el extremo C de la segunda región transmembrana . [5] También se ha identificado un motivo TTxE ( treonina -treonina-anilina- glutamato ) después de la cuarta hélice transmembrana. [5] Se ha identificado un tercer motivo hacia el extremo C de muchas proteínas que contiene un aminoácido aromático conservado, una glicina y una asparagina llamado motivo PaCCT (motivo C-Terminus conservado de palmitoiltransferasa). [6]
En 2006, se descubrieron cinco clases químicas de moléculas pequeñas que se demostró que actuaban contra las palmitoiltransferasas. [8]
Estudios posteriores en 2009 mostraron que de las 5 clases estudiadas, se demostró que la 2-(2-hidroxi-5-nitro-bencilideno)-benzo[b]tiofen-3-ona se comportaba de manera similar al 2-bromopalmitato y se identificó como capaz de inhibir la reacción de palmitoilación de una gama de proteínas que contienen el dominio DHHC. Se descubrió que la inhibición con 2-bromopalmitato era irreversible, sin embargo, se descubrió que la otra era mayoritariamente reversible. [9] Debido a los roles de las proteínas del dominio DHHC en las enfermedades humanas, se ha sugerido que los inhibidores químicos de proteínas DHHC específicas pueden ser una ruta potencial para el tratamiento de la enfermedad. [9]
En la enfermedad humana
Varias proteínas que contienen dominios DHHC se han implicado en enfermedades humanas. Se identificaron dos mutaciones sin sentido dentro del dominio DHHC de ZDHHC9 en el retraso mental ligado al cromosoma X asociado con un hábito marfanoide . [10] Se ha sugerido un vínculo potencial de ZDHHC11 con el cáncer de vejiga por el descubrimiento de que 5 de las 9 muestras de cáncer de vejiga de alto grado examinadas contenían una duplicación de la región genómica 5p15.33. [11] Sin embargo, esta región contiene otro gen TPPP que puede ser el gen causante. La palmitoiltransferasa HIP14 es responsable de la palmitoilación de la proteína huntingtina . Las expansiones de la repetición de tripletes en el gen de Huntington conducen a la pérdida de interacción con HIP14 que Yanai y sus colegas especulan que está involucrada en la patología de la enfermedad de Huntington . [12] Un experimento de eliminación de genes del homólogo de ratón de ZDHHC13 mostró pérdida de cabello, osteoporosis grave y amiloidosis sistémica , tanto por depósitos de AL como de AA . [13]
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Lectura adicional
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