La GTPasa HRas , del "virus del sarcoma de rata de Harvey", también conocida como proteína transformante p21 , es una enzima que en los humanos está codificada por el gen HRAS . [5] [6] El gen HRAS se encuentra en el brazo corto (p) del cromosoma 11 en la posición 15,5, desde el par de bases 522.241 hasta el par de bases 525.549. [7] HRas es una proteína G pequeña de la subfamilia Ras de la superfamilia Ras de pequeñas GTPasas . Una vez unida al trifosfato de guanosina , H-Ras activará una quinasa Raf como c-Raf , el siguiente paso en la vía MAPK/ERK .
La GTPasa HRas participa en la regulación de la división celular en respuesta a la estimulación del factor de crecimiento . Los factores de crecimiento actúan uniéndose a los receptores de la superficie celular que abarcan la membrana plasmática de la célula. Una vez activados, los receptores estimulan los eventos de transducción de señales en el citoplasma , un proceso por el cual las proteínas y los segundos mensajeros transmiten señales desde el exterior de la célula al núcleo celular y le ordenan a la célula que crezca o se divida. La proteína HRAS es una GTPasa y es un actor temprano en muchas vías de transducción de señales y generalmente se asocia con las membranas celulares debido a la presencia de un grupo isoprenilo en su extremo C. HRAS actúa como un interruptor de encendido/apagado molecular, una vez que se enciende, recluta y activa las proteínas necesarias para la propagación de la señal del receptor, como c-Raf y PI 3-quinasa . HRAS se une a GTP en el estado activo y posee una actividad enzimática intrínseca que escinde el fosfato terminal de este nucleótido convirtiéndolo en GDP . Tras la conversión de GTP a GDP, HRAS se desactiva. La tasa de conversión suele ser lenta, pero puede acelerarse drásticamente mediante una proteína accesoria de la clase de proteína activadora de GTPasa (GAP), por ejemplo RasGAP . A su vez, HRAS puede unirse a proteínas de la clase del factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF), por ejemplo SOS1 , lo que fuerza la liberación del nucleótido unido. Posteriormente, el GTP presente en el citosol se une y HRAS-GTP se disocia del GEF, lo que resulta en la activación de HRAS. HRAS pertenece a la familia Ras , que también incluye otros dos protooncogenes: KRAS y NRAS . Todas estas proteínas están reguladas de la misma manera y parecen diferir en gran medida en sus sitios de acción dentro de la célula.
Se han identificado al menos cinco mutaciones hereditarias en el gen HRAS en personas con síndrome de Costello . Cada una de estas mutaciones cambia un aminoácido en una región crítica de la proteína HRAS. La mutación más común reemplaza el aminoácido glicina por el aminoácido serina en la posición 12 (escrito como Gly12Ser o G12S). Las mutaciones responsables del síndrome de Costello conducen a la producción de una proteína HRAS que está permanentemente activa. En lugar de desencadenar el crecimiento celular en respuesta a señales particulares desde el exterior de la célula, la proteína hiperactiva dirige a las células para que crezcan y se dividan constantemente. Esta división celular descontrolada puede dar lugar a la formación de tumores no cancerosos y cancerosos. Los investigadores no están seguros de cómo las mutaciones en el gen HRAS causan las otras características del síndrome de Costello (como retraso mental, rasgos faciales distintivos y problemas cardíacos), pero muchos de los signos y síntomas probablemente sean resultado del crecimiento excesivo de células y la distribución anormal de las células.
Se ha demostrado que el HRAS es un protooncogen . Cuando mutan, los protooncogenes tienen el potencial de hacer que las células normales se vuelvan cancerosas . Algunas mutaciones genéticas se adquieren durante la vida de una persona y están presentes solo en ciertas células. Estos cambios se denominan mutaciones somáticas y no se heredan. Las mutaciones somáticas en el gen HRAS en las células de la vejiga se han asociado con el cáncer de vejiga . Se ha identificado una mutación específica en un porcentaje significativo de tumores de vejiga; esta mutación sustituye un bloque de construcción de proteína (aminoácido) por otro aminoácido en la proteína HRAS. Específicamente, la mutación reemplaza el aminoácido glicina con el aminoácido valina en la posición 12 (escrito como Gly12Val, G12V o H-RasV 12 ). La proteína HRAS alterada se activa permanentemente dentro de la célula. Esta proteína hiperactiva dirige a la célula para que crezca y se divida en ausencia de señales externas, lo que lleva a una división celular descontrolada y a la formación de un tumor. Las mutaciones en el gen HRAS también se han asociado con la progresión del cáncer de vejiga y un mayor riesgo de recurrencia del tumor después del tratamiento.
Las mutaciones somáticas del gen HRAS probablemente estén implicadas en el desarrollo de varios otros tipos de cáncer. Estas mutaciones dan lugar a una proteína HRAS que siempre está activa y puede dirigir a las células para que crezcan y se dividan sin control. Estudios recientes sugieren que las mutaciones de HRAS son comunes en el cáncer de tiroides, carcinoma de los conductos salivales, [8] carcinoma epitelial-mioepitelial, [9] y cáncer de riñón. La ganancia del número de copias de ADN de un segmento que contiene HRAS se incluye en un patrón de todo el genoma, que se encontró que estaba correlacionado con el pronóstico de un paciente con astrocitoma . [10] [11] La proteína HRAS también puede producirse en niveles más altos (sobreexpresarse) en otros tipos de células cancerosas.