Los gránulos corticales son orgánulos secretores reguladores (que varían de 0,2 um a 0,6 um de diámetro) que se encuentran dentro de los ovocitos y están más asociados con la prevención de la polispermia después del evento de fertilización. [1] Los gránulos corticales se encuentran entre todos los mamíferos , muchos vertebrados y algunos invertebrados . [2] Dentro del ovocito, los gránulos corticales se encuentran a lo largo de la corteza, la región más alejada del centro de la célula. Después de la fertilización, una vía de señalización induce a los gránulos corticales a fusionarse con la membrana celular del ovocito y liberar su contenido en la matriz extracelular del ovocito. Esta exocitosis de los gránulos corticales se conoce como reacción cortical . En los mamíferos, la matriz extracelular del ovocito incluye una capa circundante de espacio perivitelino , zona pelúcida y, finalmente, células del cúmulo . La evidencia experimental ha demostrado que el contenido liberado de los gránulos corticales modifica la matriz extracelular del ovocito, en particular la zona pelúcida. Esta alteración de los componentes de la zona pelúcida se conoce como reacción de la zona. La reacción cortical no se produce en todos los mamíferos, lo que sugiere la posibilidad de que los gránulos corticales tengan otros propósitos funcionales. [1] Además de modificar la matriz extracelular del ovocito y establecer un bloqueo a la poliespermia, la exocitosis de los gránulos corticales también puede contribuir a la protección y el sostén del embrión en desarrollo durante la preimplantación. [3] Una vez que los gránulos corticales completan sus funciones, el ovocito no los repone. [1]
La formación de gránulos corticales ocurre durante las primeras etapas del crecimiento del ovocito. Más específicamente, en el ser humano, el mono, el hámster y el conejo, los gránulos corticales se establecen una vez que el folículo ovárico tiene múltiples capas. En la rata y el ratón, se han observado gránulos corticales en una etapa más temprana del desarrollo del folículo, cuando el folículo ovárico tiene solo una capa. Durante las primeras etapas del crecimiento del ovocito, el complejo de Golgi aumenta de tamaño, prolifera y produce pequeñas vesículas que migran a la región subcortical de la célula. Estas pequeñas vesículas se fusionarán entre sí para formar gránulos corticales maduros, que así se establecen como entidades separadas del Golgi. [1] En algunos organismos, como en los hámsteres, la vesícula secretada del Golgi puede fusionarse con una vesícula secretada del retículo endoplasmático rugoso para finalmente formar un gránulo cortical. [4] En los mamíferos, el ovocito produce y transloca continuamente gránulos corticales a la corteza hasta que se produce la ovulación . Se ha demostrado en modelos animales tanto mamíferos como no mamíferos que la migración de gránulos corticales depende de los procesos del citoesqueleto , en particular de la actividad de los microfilamentos . En los mamíferos, la migración de gránulos corticales se considera un indicador de la madurez de los ovocitos y de la organización de los orgánulos. [1]
Como resultado de la translocación, los gránulos corticales se distribuyen uniformemente por toda la corteza del ovocito. Sin embargo, se ha observado en roedores que algunos gránulos corticales se reorganizan dejando un espacio entre los gránulos corticales restantes. Este espacio se denomina dominio libre de gránulos corticales (CGFD) y se ha observado tanto en las regiones del huso meiótico de la célula durante la metafase I como en la metafase II de la meiosis . No se han observado CGFD en ovocitos felinos, equinos, bovinos, porcinos ni humanos. Los estudios con ovocitos de roedores sugieren que ciertos gránulos corticales experimentan una redistribución y/o exocitosis a lo largo del ciclo meiótico, lo que establece los CGFD. Más específicamente, la evidencia incluye mayores cantidades de gránulos corticales que rodean los CGFD y una cantidad general disminuida de gránulos corticales de la célula durante el ciclo meiótico. Además, algunos eventos exocitóticos de gránulos corticales previos a la fertilización ocurren en el surco de división de la célula simultáneamente con la formación del cuerpo polar . [1]
Existen diversas hipótesis sobre la función biológica de los CGFD y la exocitosis de los gránulos corticales antes de la fertilización. Por ejemplo, la formación de los CGFD puede ser el mecanismo del ovocito para retener más gránulos corticales para su uso futuro en lugar de perderlos en los cuerpos polares a medida que estos se extruyen de la célula. Debido a que algunos gránulos corticales liberados provienen de una región cercana a los husos meióticos, los investigadores también han planteado la hipótesis de que los gránulos corticales liberados pueden modificar la matriz extracelular del ovocito de modo que los espermatozoides no puedan unirse en esta región. Si los espermatozoides se unieran en esta región, el ADN paterno, al descondensarse, podría posiblemente alterar la integridad del ADN materno debido a su proximidad. Este bloqueo de los espermatozoides en un sitio específico se denomina bloqueo local. Considerando que los ovocitos de roedores tienen alrededor de un 75% menos de área de superficie que los ovocitos de especies de mamíferos más grandes, la unión de los espermatozoides en esta región es más probable, por lo que posiblemente sea necesario un bloqueo local. Los investigadores también plantean la hipótesis de que el ovocito libera algunos gránulos corticales antes de la fertilización para realizar modificaciones menores en la matriz extracelular del ovocito, de modo que la unión se limite solo a los espermatozoides capaces de unirse a pesar de estas modificaciones menores. [1]
Después de la fertilización y antes de la liberación de calcio, se inicia una cascada de señalización de fosfato de inositol (PIP2). A lo largo de este proceso, aumentan la concentración de moléculas de segundo mensajero como el inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG). Se ha demostrado que el inositol 1,4,5-trifosfato interactúa con el retículo endoplasmático provocando la liberación de las reservas de calcio del retículo endoplasmático. Para enfatizar aún más la relación entre el retículo endoplasmático y los gránulos corticales, durante la maduración de los ovocitos, se ha observado que el retículo endoplasmático crece o migra más cerca de la región de los gránulos corticales. Además del calcio, el diacilglicerol parece iniciar la reacción cortical. [5] El diacilglicerol también activa la proteína quinasa C (PKC), que también promueve la reacción cortical. Se ha demostrado que, tras la fecundación, la proteína quinasa C promueve la exocitosis acrosómica del espermatozoide , un proceso homólogo al de la exocitosis de los gránulos corticales del ovocito. De manera similar a la proteína quinasa C, la calmodulina se activa por el calcio, lo que promueve aún más la reacción cortical. [6]
Este aumento de calcio se produce como una onda única en los equinodermos y como ondas múltiples en los mamíferos. Se ha demostrado que la exocitosis de los gránulos corticales ocurre directamente después de una onda de calcio. Por ejemplo, en el huevo de erizo de mar fertilizado, se ha demostrado que la exocitosis de los gránulos corticales sigue inmediatamente al aumento de calcio después de aproximadamente 6 segundos. En los mamíferos, la primera onda de calcio se produce entre 1 y 4 minutos después de la fertilización, y la exocitosis de los gránulos corticales se produce entre 5 y 30 minutos después de la fertilización. Además, cuando se suprimieron las ondas de calcio experimentalmente, no se produjo la exocitosis de los gránulos corticales ni las alteraciones en la matriz extracelular. Como se ha demostrado en los ovocitos de vertebrados no fertilizados, la exocitosis de los gránulos corticales se induce cuando se aumenta artificialmente el calcio. [7]
También se cree que el aumento de calcio activa las proteínas despolimerizadoras de actina , como la gelsolina y la escinderina. En los mamíferos, estas proteínas despolimerizadoras de actina sirven para desensamblar la actina cortical, lo que permite el espacio para la translocación de los gránulos corticales hacia la membrana plasmática. [7]
Un ovocito adquiere la capacidad de completar la exocitosis de los gránulos corticales cuando alcanza la madurez tardía. Más específicamente, en ratones, por ejemplo, la capacidad de realizar la exocitosis de los gránulos corticales surge en algún momento entre la metafase I y la metafase II de la meiosis, que también es 5 horas antes de que se produzca la ovulación. Se ha demostrado que el ovocito obtiene la máxima capacidad para liberar calcio en esta misma etapa celular, entre la metafase I y la metafase II, lo que enfatiza aún más la dependencia del calcio del evento de exocitosis de los gránulos corticales. [7]
Aunque aún no se ha identificado la composición completa de los gránulos corticales, las siguientes moléculas se han asociado como contenido de gránulos corticales de mamíferos:
Componentes glicosilados : Se ha demostrado que los gránulos corticales de los mamíferos contienen altos niveles de carbohidratos. Además, muchos de estos carbohidratos son componentes de moléculas glicosiladas como las proteínas manosiladas, α-D-acetilgalactosamina, N-acetilglucosamina , N-acetillactosamina , ácido N-acetilneuramínico , DN-acetilgalactosamina, N-acetilgalactosamina y ácido N-glicolilneuramínico . Se cree, por ejemplo, que ciertas proteínas manosiladas contribuyen a la estructura de la envoltura del gránulo cortical. [1]
Proteinasas : Las proteinasas presentes en los gránulos corticales de los mamíferos sirven principalmente para modificar la zona pelúcida durante la reacción de la zona. Algunas proteinasas de los gránulos corticales asociadas son la proteinasa similar a la tripsina , la proteinasa ZP2 y el activador tisular del plasminógeno (tPA). Tanto la proteinasa ZP2 como la proteinasa similar a la tripsina contribuyen a la prevención de la polispermia. Como sugiere su nombre, la proteinasa ZP2 proteoliza a ZP2 durante la reacción de la zona. El activador tisular del plasminógeno (tPA) es una serina proteinasa que transforma el plasminógeno en su forma activada, la plasmina . Se ha registrado la presencia del plasminógeno tisular durante la reacción cortical. Sin embargo, a pesar de esta asociación con la reacción cortical, aún no se ha encontrado evidencia que respalde que el activador tisular del plasminógeno sea un componente de los gránulos corticales. Además, el ARNm que codifica el activador del plasminógeno de tipo tisular no se traduce hasta que la mayoría de los gránulos corticales se han formado dentro del ovocito. [1]
Ovoperoxidasa: La proteína ovoperoxidasa probablemente actúa como un catalizador que reticula los residuos de tirosina que se encuentran dentro de la zona pelúcida . Esta reticulación contribuye al endurecimiento de la zona pelúcida. [1]
Calreticulina : Existen evidencias que indican la presencia de la proteína calreticulina dentro del gránulo cortical. Los investigadores han sugerido que la calreticulina actúa como una proteína chaperona para otros componentes del gránulo cortical, lo que contribuye a la prevención de la poliespermia. Además de contribuir a la prevención de la poliespermia, la calreticulina también puede inhibir ciertas glicoproteínas, que promueven la interacción entre el ovocito y el espermatozoide. Por otro lado, diferentes investigaciones han demostrado que la calreticulina puede liberarse de vesículas distintas de los gránulos corticales. Además, tras la exocitosis, esta calreticulina interactúa con el citoesqueleto del ovocito, lo que permite la transmisión de la señalización transmembrana para la continuidad del ciclo celular. [1]
N-acetilglucosaminidasa : La N-acetilglucosaminidasa, que se encuentra experimentalmente en los gránulos corticales de ratones, es una glicosidasa que hidroliza los residuos de N-acetilglucosamina ubicados en la zona pelúcida. Las N-acetilglucosaminas en la zona pelúcida normalmente promueven la unión de los espermatozoides. [1] Por lo tanto, la N-acetilglucosaminidasa contribuye a la prevención de la poliespermia.
p32 : El nombre p32 hace referencia al peso molecular de la proteína, 32 kDa. Al liberarse del gránulo cortical, p32 parece funcionar brevemente o sufrir una modificación poco después de la fecundación, ya que solo hay pequeñas cantidades de p32 en el embrión. Las investigaciones también sugieren que p32 no contribuye a la prevención de la polispermia. [1]
Peptidilarginina deiminasa (antígeno PAD/ABL2/p75): La peptidilarginina deiminasa es una proteína secretora dentro del gránulo cortical que contribuye a la regulación del desarrollo del embrión antes de la implantación. El nombre alternativo de la peptidilarginina deiminasa, p75, hace referencia a su peso molecular, 75 kDa. [1]
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