Cooperia oncophora es uno de los nematodos parásitos intestinales más comunes en el ganado en regiones templadas. [1] Las infecciones con C. oncophora pueden resultar en síntomas clínicos leves, pero pueden provocar pérdida de peso y daño del intestino delgado, especialmente cuando ocurren coinfecciones con otros nematodos como O. ostertagi . [2] [3] Las infecciones generalmente se tratan con antihelmínticos de amplio espectro [4] como benzimidazol , pero la resistencia a estos medicamentos se ha desarrollado en las últimas décadas y ahora es muy común. [5] C. oncophora tiene un ciclo de vida directo. Las larvas infecciosas son ingeridas por el huésped. Las larvas crecen hasta convertirse en adultos, que se reproducen en el intestino delgado. Los huevos se eliminan en el pasto con las heces , lo que conduce a nuevas infecciones. Las coinfecciones con otros nematodos gastrointestinalescomo O. ostertagi y H. contortus son comunes. [2]
Las hembras de C. oncophora miden entre 6 y 8 mm de largo y los machos entre 5,5 y 9 mm. [6] Son de color rojo claro y tienen forma de espiral. Los gusanos machos tienen una gran bursa, como se muestra en la Figura 2a. Las espículas tienen entre 240 y 300 μm de largo y tienen un extremo redondeado y un patrón de líneas longitudinales. [6] Las larvas de la etapa L3 son difíciles de diferenciar entre especies diferentes, porque son muy similares entre ellas. Sin embargo, los huevos de C. oncophora se pueden identificar fácilmente por sus paredes paralelas.
El ciclo de vida de C. oncophora es directo. Las larvas de la etapa L3 que viven libremente y residen en el pasto son absorbidas por el ganado que pasta y pasan al intestino delgado. Aquí, mudan a larvas L4 y luego a adultos. Los huevos se eliminan en las heces al pasto. Las larvas eclosionan y crecen hasta la etapa L3. Las larvas infecciosas de la etapa L3 son absorbidas nuevamente por el ganado que pasta y el ciclo de vida se repite. El período prepatente, que incluye el tiempo entre la infección y la puesta de huevos, dura entre dos y tres semanas. Al igual que otros tricostrongílidos, las larvas L4 tempranas de C. oncophora pueden detener su desarrollo en condiciones ambientales desfavorables, como bajas temperaturas y alta sequedad, un proceso denominado hipobiosis . [7] Las larvas L4 pueden permanecer detenidas hasta cinco meses. El desarrollo detenido se caracteriza por una gran cantidad de individuos que se detienen en la misma etapa de desarrollo, una distribución bimodal de tamaños de gusanos y una exposición reciente del animal huésped al agente infeccioso antes del período prepatente del agente infeccioso. Durante este período de desarrollo detenido, los gusanos dejan de crecer y desaceleran su metabolismo. El desarrollo detenido les permite evadir muchos de los antihelmínticos comúnmente utilizados. Las dosis recomendadas se basan en gusanos adultos y larvas con desarrollo normal. El desarrollo detenido puede ser desencadenado por las siguientes situaciones: influencias estacionales en las larvas mientras están fuera del huésped, la respuesta inmune normal del huésped que interrumpe la fase parasitaria normal del ciclo de vida o la superpoblación de adultos que conduce a una retroalimentación negativa que impide el desarrollo adicional de más larvas. Es ventajoso para los nematodos entrar en desarrollo detenido ya que pueden sobrevivir en ambientes hostiles, causar enfermedades en el huésped cuando una gran parte de las larvas reanudan el desarrollo, producir grandes cantidades de huevos infecciosos cuando las condiciones ambientales son nuevamente favorables y evitar la susceptibilidad a varios antihelmínticos. [8]
Recientemente se ha aprobado la financiación del proyecto de secuenciación del genoma de C. oncophora . El proyecto fue presentado inicialmente por un consorcio internacional de universidades e institutos de investigación y se ha llevado a cabo en el Centro de Secuenciación Genómica de la Universidad de Washington. El objetivo principal es ayudar a identificar nuevas moléculas diana para el desarrollo de nuevos fármacos y vacunas. Los datos genómicos podrían resultar un recurso inestimable para la investigación biológica fundamental, la genómica comparativa y proporcionar nuevos conocimientos sobre los mecanismos genéticos relacionados con la susceptibilidad a los fármacos, la resistencia, las relaciones huésped-parásito, la inmunidad del huésped, la posibilidad de mantener la vida de los fármacos actualmente disponibles y la mejora de los diagnósticos moleculares. [9]
Datos transcriptómicos recientes de C. oncophora de diferentes etapas de desarrollo identificaron familias de proteínas y dominios que son importantes en el desarrollo relacionado con la etapa. El transcriptoma de C. oncophora resultó en aproximadamente 9.600.000 lecturas y 29.900 transcripciones ensambladas. Estas transcripciones representan aproximadamente el 81% del transcriptoma completo (según la estimación de los genes eucariotas conservados de bajo número de copias). Un análisis más detallado de los datos transcriptómicos y su comparación con los datos genómicos proporcionarán conocimientos más profundos sobre el ciclo de vida del parásito y qué genes diferentes son importantes en las etapas de vida libre y parasitaria. [10]
Los componentes del excretoma/ secretoma (ES) consisten esencialmente en proteínas y otros compuestos que son secretados por el parásito y constituyen la interfaz primaria entre el parásito y el huésped y pueden ser explotados más como posibles candidatos a vacunas. El análisis del ES de C. oncophora en etapa adulta , cubrió tanto los componentes proteicos como los glicanos. Se identificaron varias proteínas que también se han detectado en el ES de otras especies de nematodos. [4] Que incluyen dos ASP diferentes (proteínas secretadas asociadas a la activación). Se ha demostrado que estas proteínas son extremadamente diversas en su aparición y función en procariotas y eucariotas, lo que incluye la participación en varios procesos como la reproducción, el cáncer y la regulación inmunológica, [11] aunque esperan una caracterización experimental. Otras proteínas identificadas a partir de la fracción ES son la aldosa reductasa y la tiorredoxina. Se sabe que estas proteínas están involucradas en el proceso de desintoxicación. La innexina juega un papel en la comunicación intercelular [12] puede estar involucrada en la modulación de la respuesta de los antihelmínticos; ivermectina. [13] [14] [15] Los hallazgos mencionados anteriormente también son consistentes con los datos transcriptómicos, que mostraron la importancia de estas proteínas porque sus transcripciones se observaron consistentemente en todas las etapas de vida de C. oncophora , lo que resalta aún más su importancia en el desarrollo del parásito.
Cooperia se considera menos patógena para el ganado que otros gusanos nematodos gastrointestinales comunes: Haemonchus u Ostertagia . Sin embargo, la patología causada por Cooperia junto con su amplio rango de distribución tiene un enorme impacto económico para los productores de ganado. [16] [17] Por lo general, los terneros son los más afectados. La infección causa reducción del apetito y absorción ineficiente de nutrientes necesarios, lo que afecta el peso corporal, la reproducción y puede conducir eventualmente a la muerte del ternero. [16] Aunque C. oncophora no se alimenta de la sangre del huésped, tiene la capacidad de excavar a través de la pared intestinal, especialmente en la ubicación proximal ( duodeno ), lo que puede provocar anemia [17] en el huésped.
Los rumiantes responden a la infección por C. oncophora mediante múltiples mecanismos, y el grado de respuesta varía en función de diversos factores parásito-huésped. Según el patrón de respuesta, una pequeña proporción de huéspedes se clasifica como "de alta respuesta". Estos son capaces de eliminar el parásito rápidamente, de modo que no se detectan huevos en las heces, o solo hay una carga de gusanos muy baja después de 42 días posteriores a la infección (pi) con 100.000 larvas en etapa L3. Por otro lado, el grupo de "baja respuesta" es altamente susceptible a la infección, con una alta carga de gusanos y una alta producción de huevos después de 42 días pi. Sin embargo, la mayoría de los animales pertenecen al grupo de respuesta intermedia. Reaccionan inicialmente de manera similar al grupo de baja respuesta. Aunque pueden reducir significativamente la producción de huevos después de 35 a 42 días, mientras que la carga de gusanos en el intestino permanece en un rango de baja a alta. [18]
C. oncophora generalmente tiende a residir en el intestino proximal, los primeros seis metros. Una respuesta inmune eficaz del huésped posteriormente conduce a los adultos hacia ubicaciones más distales. La fecundidad del parásito disminuye en el intestino proximal después de la activación inmune, aunque la fecundidad en el intestino distal sigue siendo mayor. [18] Los antígenos de las larvas de C. oncophora y los gusanos adultos son capaces de desencadenar la proliferación de linfocitos. Además, los productos excretores /secretores (ES) pueden pronunciar la respuesta inmune. El patrón y el grado de respuesta varían en la exposición primaria y secundaria. [19] La respuesta inmune aquí es principalmente de tipo Th2. La infección primaria no implica el reclutamiento de linfocitos específicos a la mucosa intestinal. No hay cambios importantes en los subconjuntos de linfocitos T del ganglio linfático mesentérico. En cambio, las células γδ-T guían la proliferación inmune inicialmente después de la exposición primaria. Por otro lado, el aumento de la proliferación de células B conduce al aumento de anticuerpos en suero y secreción de moco.
Una infección experimental de terneros con 100.000 larvas L3 provocó un aumento gradual de la IgA y la IgG1 específicas de los gusanos adultos, que continuó con un aumento de la relación IgG1/IgG2. Sin embargo, en el moco, la proporción de IgA fue mayor que la de IgG1. [18] El complejo IgA/antígeno puede unirse al receptor Fc del eosinófilo y, por lo tanto, inducir la liberación de mediadores antiinflamatorios y citocinas que, a su vez, pueden reducir la carga de gusanos. Además, se ha demostrado que la IgA secretora (sIgA) en la membrana mucosa puede activar los eosinófilos de manera más eficiente que la IgA sérica. [19]
Por otra parte, la respuesta a la exposición secundaria implica un aumento de células T CD4+ en el ganglio linfático, en la sangre periférica y en las placas de Payer del intestino proximal. Sin embargo, el número de células T CD4+ disminuye en la lámina propia después de 28 días de infección experimental secundaria. Las células activadas de la lámina propia migran al ganglio linfático y la sangre periférica. La inflamación aguda en el intestino proximal preparado ocurre antes y el nivel de eosinófilos se normaliza antes de los 14 días de la infección. Por el contrario, hay una acumulación de eosinófilos en el intestino distal alrededor de los 14 días, mientras que la proporción de eosinófilos aumenta nuevamente en el intestino proximal después de 28 días. Esto indica dos olas de entrada de eosinófilos donde las células T CD4+ inducen una segunda entrada en lugar de la primera. [20]
En general, los mastocitos también participan junto con los eosinófilos en la protección contra los nematodos. En el caso de infecciones primarias y secundarias con C. oncophora , aún no se ha demostrado una participación directa de los mastocitos. [19] [20]
Durante las infecciones secundarias, incluso la exposición a dosis bajas puede estimular la respuesta inmunitaria al nivel de la exposición a dosis altas típica. Los niveles séricos de IgE también aumentan durante las infecciones secundarias, lo que confirma la protección serológica. Todos estos eventos son independientes de los mastocitos. [21]
Hay una disminución general en la expresión de apoproteínas después de la infección por C. oncophora . Sin embargo, el huésped resistente aún mantiene un nivel más alto de apoproteínas en comparación con el huésped de baja respuesta. Hay una interrupción del metabolismo lipídico. [22] [23] Se sabe que la reorganización dietética del metabolismo lipídico puede brindar protección contra las infecciones por nematodos. Los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) omega-3 y omega-6 de la dieta pueden aumentar la protección. Por lo tanto, el tratamiento con PUFA omega-3 se ha asociado con un bajo recuento de huevos en las heces. [23] Como se sabe de otras inflamaciones intestinales, se puede observar una sobreexpresión de lisozimas (LYZ1, LYZ2, LYZ3) en el intestino después de la infección por C. oncophora . Esto sucede para sostener las cascadas inflamatorias contra los antígenos del parásito. Algunos otros genes que codifican moléculas de adhesión celular, incluyendo CDH26, colectinas y gelectinas, se regulan positivamente en rumiantes infectados. [22] El CDH26, el reclutamiento del número de eosinófilos y la cantidad de parásitos adultos se correlacionan fuertemente en la mucosa. [24] El nivel de CDH26 se correlaciona positivamente con la IgA específica de Cooperia . [25]
La prevención es una tarea difícil. Las larvas de Cooperia pueden resistir en condiciones ambientales adversas y pueden sobrevivir en pastizales incluso hasta un año. Las larvas pueden permanecer latentes durante el invierno y pueden volver a aparecer en condiciones adecuadas. Los esfuerzos combinados que se realizan para prevenir la infección típica de gusanos también son aplicables para Cooperia . Estos incluyen mantener un rebaño saludable, manejo de pasturas, pastoreo cuidadoso, arado del campo, evitar ambientes congestionados y húmedos, mantener a los terneros separados y garantizar la higiene . [17] Por otro lado, la cría selectiva puede dar lugar a progenies de "alta respuesta" o resistentes a la infección.
Los antihelmínticos de amplio espectro también son eficaces contra los gusanos adultos y las larvas. Hay varios benzimidazoles que han tenido éxito en la eliminación de la infección, incluidos el albendazol, el febantel, el fenbendazol y el oxfendazol. Además, se ha informado que el levamisol y varias lactonas macrocíclicas (por ejemplo , abamectina , doramectina , eprinomectina , ivermectina , moxidectina ) son eficaces. Después de múltiples rondas de exposición, los rumiantes adultos pueden superar los efectos adversos del parásito; sin embargo, sigue actuando como reservorio para una nueva infección. [17]
La resistencia a los fármacos antihelmínticos es un problema emergente generalizado. [26] Se ha informado de resistencia a todos los antihelmínticos de amplio espectro, que son benzimidazoles (BZ), levamisol/morantel (LEV) y lactonas macrocíclicas (ML). [27] Hay numerosos informes sobre la resistencia de C. oncophora a las ML. [28] Las ML incluyen la ivermectina (IVM), que se ha utilizado ampliamente para tratar los parásitos gastrointestinales del ganado desde la década de 1980. [29] Las ML se unen de forma irreversible a los canales de iones de cloruro regulados por glutamato (GluCl), lo que provoca hiperpolarización. Las células musculares somáticas y faríngeas se paralizan, lo que provoca la inanición de los gusanos y también su eliminación del tracto gastrointestinal . [29] Los antihelmínticos de amplio espectro incluyen benzimidazoles (BZ). Las BZ se han utilizado desde la década de 1960, [26] y se detectó resistencia en ovejas poco después de la comercialización del primer fármaco, llamado tiabendazol, en 1964. [30] La razón de la aparición de resistencia es la selección de individuos resistentes, en particular mediante una alta frecuencia de tratamiento y una dosificación insuficiente de los fármacos. [27] Otros nematodos como H. contortus son más susceptibles a los fármacos, lo que conduce a un cambio en el bioma de nematodos hacia una mayor cantidad relativa de C. oncophora .
Se están investigando los mecanismos moleculares que subyacen a la resistencia contra los antihelmínticos. En general, la resistencia a los fármacos puede desarrollarse de cuatro formas diferentes: 1) el fármaco no se une al objetivo debido a cambios en el objetivo, 2) cambios en el metabolismo xenobiótico que eliminan el fármaco o impiden la activación, 3) cambios en la distribución del fármaco en el organismo, o 4) amplificación de genes que superan la acción del fármaco. [29] Actualmente, existen muchas investigaciones relacionadas con la amplificación de genes que desempeñan un papel en la superación de la acción del fármaco. Esto incluye transportadores que forman parte del metabolismo xenobiótico al absorber, distribuir y eliminar sustancias externas y sus metabolitos. Un ejemplo son las familias de transportadores de casete de unión a ATP (ABC). Las P-glicoproteínas (PGP) son parte de esta familia y sustratos de ML. [29] Se encontró que su regulación positiva estaba asociada con la resistencia a la ivermectina y la moxidectina en H. contortus . [31] [32] En C. oncophora , se encontró que una P-glicoproteína llamada pgp-11 estaba regulada positivamente en gusanos adultos resistentes en comparación con gusanos susceptibles, pero hasta ahora no se ha demostrado que la regulación positiva de pgp-11 realmente proteja al gusano de las ML. [28]
La epidemiología de esta especie puede variar según la distribución geográfica. Por ejemplo, en el hemisferio norte, el desarrollo de la etapa L4 se detiene con mayor frecuencia durante el invierno. En las áreas subtropicales, el desarrollo se detiene con mayor frecuencia durante las estaciones secas. No hay mucha información epidemiológica relevante disponible. Se sabe que C. oncophora se ha encontrado en climas templados como Estados Unidos y Brasil. Se han realizado estudios para establecer la prevalencia en estas áreas. La falta de información puede deberse a que se informa con menor frecuencia sobre nematodos del ganado en comparación con la frecuencia de nematodos humanos, y a que Cooperia oncophora no se informa comúnmente como la única causa de infección. C. oncophora a menudo causa una infección secundaria junto con la infección causada por Ostertagia ostertagi y Haemonchus contortus . O. ostertagi y H. contortus causan signos de infección más graves que C. oncophora. Debido a esta diferencia en los signos, a menudo se informa que O. ostertagi y H. contortus son la causa de la enfermedad en lugar de C. oncophora. [33]
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