Las conantoquinas son una pequeña familia de péptidos helicoidales que se derivan del veneno de los caracoles marinos depredadores del género Conus . Las conantoquinas actúan como antagonistas potentes y específicos del receptor N-metil-D-aspartato (NMDAR). [1] Son los únicos péptidos de origen natural que lo hacen. [2] Los subtipos de conantoquinas muestran una sorprendente variabilidad de selectividad entre las subunidades del NMDAR y, por lo tanto, son excepcionalmente útiles para desarrollar sondas farmacológicas específicas de subunidades. [3] [4] [5]
Químicamente, las conantoquinas son únicas en el sentido de que poseen una cantidad (generalmente 4 o 5) de residuos de gamma-carboxiglutamil (Gla), generados por la modificación postraduccional de los residuos de glutamilo (Glu). Estos residuos de Gla inducen un cambio conformacional de una hélice 3 10 a una hélice alfa al unirse al calcio. [6] En el esquema más amplio de la clasificación genética de las conotoxinas , las conanoquinas también se conocen como "Superfamilia B de las conotoxinas". [7]
La palabra "conantokin" se deriva de la palabra filipina antokin , que significa somnoliento. [8]
En general, los conantoquines reciben su nombre del epíteto específico de la especie de Conus en la que se encuentran, utilizando abreviaturas de una sola letra si es posible. Un conantoquin de Conus radiatus se llama Conantoquin-R, pero los descubiertos más tarde de Conus rolani se llaman Canontoquin-Rl. Si una especie tiene múltiples conantoquines, se añaden números o letras como sufijo a los nombres. La abreviatura de "Conantoquin" en estos nombres siempre es "Con".
También conocido como el “péptido durmiente” [9] o CGX-1007, [10] Con-G ( P07231 ) es un pequeño péptido aislado del caracol cazador de peces, Conus geographus . Es la conantoquina mejor caracterizada y actúa como un inhibidor funcional de NMDAR. [11]
Con-G muestra potencial como agente neuroprotector en lesiones cerebrales isquémicas y excitotóxicas , apoptosis neuronal , dolor, epilepsia y como herramienta de investigación en adicción a drogas y enfermedad de Alzheimer . [11] [12] Con-G bloquea las corrientes postsinápticas excitatorias mediadas por NMDAR (EPSC). Con-G reduce la fuerza de las acciones intracelulares excitotóxicas de Ca 2+ y bloquea diferentes lesiones neuronales in vitro. [10] En ciertas lesiones, Con-G muestra una prolongación excepcional de la ventana terapéutica . [10] Con-G puede revertir la alodinia establecida y también puede revertir por completo la hipersensibilidad térmica inducida por una lesión nerviosa. [4]
Con-T ( P17684 ) se purifica a partir del veneno del caracol cono cazador de peces, Conus tulipa . Este péptido tiene 4 residuos de Gla. Con-T actúa inhibiendo la entrada de Ca 2+ mediada por NMDAR en las neuronas del sistema nervioso central. [8]
Con-R ( P58806 ) es un compuesto anticonvulsivo muy potente , derivado del Conus radiatus .
Con-L ( P69745 ) es un compuesto anticonvulsivo eficaz, derivado de Conus lynceus . [5] Se diferencia de Con-R principalmente en los aminoácidos C-terminales y, al igual que Con-R, induce síntomas similares al sueño en ratones jóvenes, con un inicio más rápido y una duración más prolongada. [5]
Con-L bloquea las corrientes evocadas por NMDA de una manera poderosa, que solo es lentamente reversible después de la depuración, de manera similar a Con-R y Con-G. [5]
Cada péptido de este grupo se deriva de la misma especie, Conus parius . Con-Pr3 ( P0C8E2 ) tiene tres modificaciones postraduccionales diferentes. Con-Pr1 ( P0C8E0 ) y –Pr2 ( P0C8E1 ) adoptan conformaciones α-helicoidales en presencia de Mg 2+ y Ca 2+ , pero por lo demás generalmente no están estructurados. Conantokin-Pr3 siempre adopta una conformación α-helicoidal. [12]
Estos péptidos tienen la mayor potencia para las subunidades NR2B del NMDAR. [12]
Con-P ( P0C8E3 ) y Con-E ( P0C8D9 ) fueron aislados de los únicos dos caracoles cono cazadores de peces de América ( Conus purpurascens y Conus ermineus , respectivamente). Con-P difiere de las otras conantoquinas conocidas en que contiene un largo bucle disulfuro con dos residuos Gla. Es menos helicoidal (contenido helicoidal estimado del 44%), pero a diferencia de con-G, no requiere calcio para la estabilidad de esta estructura. Otra distinción notable es la mayor discriminación para NR2B . Con-E es muy similar en estructura a Con-P, y es probable que tenga una función similar. [1]
Con-Rl-A ( P0DKY9 ), derivado del veneno de Conus rolani , es único entre las conantoquinas en tener dos estados conformacionales distintos entre los cuales se equilibra. Al igual que Con-P y Con-E, su estructura helicoidal (estimada en un 50%) no depende de la presencia o ausencia de calcio. Esto probablemente se deba al hecho de que dos de los cinco residuos Gla presentes en con-G son reemplazados en con-Rl-A por Lys. Con-R1-A discrimina más eficazmente que cualquier otro ligando conocido entre las subunidades NR2B y NR2C de NMDAR. [13]
Con-Br (o Con-S1, P0CG46 ) se aísla de Conus brettinghami (ahora Conus sulcatus ) y es la única conantoquina conocida con una alta selectividad para la subunidad NR2D de NMDAR. [14]
Con-G[γ7A] Con-G[γ7K] y Con-G[S16Y] son péptidos sintéticos Con-G, donde el residuo Gla en la posición 7 se reemplaza con un residuo de alanina o lisina , o la serina en la posición 16 se reemplaza con un residuo de tirosina , respectivamente. Con-G[γ7A] es cuatro veces más potente que el péptido nativo, Con-G, mientras que Con-G[γ7K] es tan potente como Con-G. [3] Los primeros dos péptidos parecen distinguir los subtipos de NMDAR en los giros frontales medios de los de los giros temporales superiores en el tejido cerebral humano. Ambos se están investigando en relación con la enfermedad de Alzheimer (EA) y los tres provocaron una inhibición del 100% de la unión de [ 3 H]MK-801 mejorada por espermina . [3] [15] Con-G[γ7K] y Con-G[S16Y] también muestran resultados positivos en la abstinencia de morfina. [3]
Con-T[K7γ] es un péptido sintético Con-T, donde la serina en la posición 7 se reemplaza con un residuo Gla. Al igual que Con-G, tiene mayor afinidad por Mg 2+ que por Ca 2+ , pero no se dimeriza en presencia de Mg 2+ . [16]
Bioquímicamente, las conantoquinas tienen un contenido distintivo alto de γ- carboxiglutamato y un contenido bajo de cisteína . Las conantoquinas generalmente carecen de enlaces disulfuro , a diferencia de la mayoría de las familias de conotoxinas , que tienen una densidad inusualmente alta de enlaces cruzados disulfuro.
La inhibición de las EPSC espontáneas mediadas por NMDAR (sEPSC) y de las corrientes reguladas por NMDA en las neuronas corticales podría ser el resultado de acciones tanto sobre el NMDAR diheteromérico (NR1/NR2B) como sobre el triheteromérico ( NR1 / NR2A / NR2B ).
La con-G no actúa directamente en el sitio de unión de la glicina. [11] [17] Puede atenuar tanto la amplitud como la constante de tiempo de decaimiento de las EPSC mediadas por NMDA [18] y afectar de manera significativa y reversible otras propiedades diferentes de las sEPSC mediadas por NMDAR en neuronas cultivadas. El efecto de la con-G en la frecuencia de las sEPSC probablemente se relaciona con la antagonización del NMDAR. [11]
Las conantoquinas actúan sobre el receptor NMDAR. Cada subtipo actúa selectivamente sobre diferentes subunidades del receptor.
Algunos de estos efectos peptídicos dependen de la edad, como la inducción de un estado similar al sueño en ratones jóvenes y un comportamiento hiperactivo en ratones mayores. [3]
La administración intratecal de dosis superiores a 300 pmol produjo deterioro motor en ratones. [4]
Con-G, Con-R y Con-L causan toxicidad conductual en dosis similares. Por lo tanto, la diferencia en la secuencia C-terminal podría afectar el perfil de toxicidad conductual y anticonvulsiva. [5]
Parte de un proyecto patrocinado por la Fundación Nacional de Ciencias destinado a ampliar el conocimiento de la sistemática del género de gasterópodos marinos inusualmente diverso Conus
Una base de datos para secuencias y estructuras de conopéptidos