La síntesis de quinolina de Combes es una reacción química , que fue reportada por primera vez por Combes en 1888. Estudios y revisiones adicionales de la síntesis de quinolina de Combes y sus variaciones han sido publicados por Alyamkina et al ., [1] Bergstrom y Franklin, [2] Born, [3] y Johnson y Mathews. [4]
La síntesis de quinolina de Combes se utiliza a menudo para preparar la cadena principal de quinolina sustituida en 2,4 y es única porque utiliza un sustrato de β- dicetona , que es diferente de otros métodos de preparación de quinolina , como la síntesis de Conrad-Limpach y la reacción de Doebner .
Implica la condensación de anilinas no sustituidas ( 1 ) con β- dicetonas ( 2 ) para formar quinolinas sustituidas ( 4 ) después de un cierre de anillo catalizado por ácido de una base de Schiff intermedia ( 3 ). [5] [6]
El mecanismo de reacción [7] experimenta tres pasos principales, siendo el primero la protonación del oxígeno en el carbonilo en la β- dicetona , que luego experimenta una reacción de adición nucleofílica con la anilina . A una transferencia intramolecular de protones le sigue un mecanismo E2 , que hace que salga una molécula de agua. La desprotonación en el átomo de nitrógeno genera una base de Schiff , que se tautomeriza para formar una enamina que se protona a través del catalizador ácido, que comúnmente es ácido sulfúrico concentrado (H 2 SO 4 ). El segundo paso principal, que también es el paso determinante de la velocidad , es la anulación de la molécula. Inmediatamente después de la anulación , hay una transferencia de protones, que elimina la carga formal positiva en el átomo de nitrógeno. Luego, el alcohol se protona, seguido de la deshidratación de la molécula, lo que da como resultado el producto final de una quinolina sustituida .
La formación del producto de quinolina está influenciada por la interacción de efectos tanto estéricos como electrónicos . En un estudio reciente, Sloop [8] investigó cómo los sustituyentes influirían en la regioselectividad del producto, así como en la velocidad de reacción durante el paso determinante de la velocidad en una vía de Combes modificada, que produjo trifluorometil quinolina como producto. Sloop se centró específicamente en las influencias que las trifluoro-metil-β- dicetonas sustituidas y las anilinas sustituidas tendrían en la velocidad de formación de quinolina . Una modificación de la síntesis genérica de quinolina de Combes fue el uso de una mezcla de ácido polifosfórico (PPA) y varios alcoholes (Sloop utilizó etanol en su experimento). La mezcla produjo un catalizador de éster polifosfórico (PPE) que demostró ser más eficaz como agente deshidratante que el ácido sulfúrico concentrado (H 2 SO 4 ), que se utiliza comúnmente en la síntesis de quinolina de Combes . Utilizando la síntesis de Combes modificada, se encontraron dos posibles regioisómeros : 2-CF 3 - y 4-CF 3 -quinolinas. Se observó que los efectos estéricos de los sustituyentes juegan un papel más importante en el paso de anulación aromática electrofílica , que es el paso determinante de la velocidad , en comparación con la adición nucleofílica inicial de la anilina a la dicetona . También se observó que aumentar la masa del grupo R en la dicetona y usar anilinas metoxi -sustituidas conduce a la formación de 2-CF 3 - quinolinas . Si se utilizan cloro - o fluoro anilinas , el producto principal sería el regioisómero 4-CF 3 . El estudio concluye que la interacción de los efectos estéricos y electrónicos conduce a la formación preferida de 2-CF 3 - quinolinas , lo que nos proporciona cierta información sobre cómo manipular la síntesis de quinolina de Combes para formar un regioisómero deseado como producto.
Existen múltiples formas de sintetizar quinolina , una de las cuales es la síntesis de quinolina de Combes . La síntesis de derivados de quinolina ha prevalecido en estudios biomédicos debido a la eficiencia de los métodos sintéticos, así como al costo de producción relativamente bajo de estos compuestos, que también se pueden producir a gran escala. La quinolina es un derivado heterocíclico importante que sirve como bloque de construcción para muchos compuestos sintéticos farmacológicos . La quinolina y sus derivados se utilizan comúnmente en medicamentos antipalúdicos, fungicidas, antibióticos, colorantes y agentes aromatizantes. [9] La quinolina y sus derivados también tienen papeles importantes en otros compuestos biológicos que están involucrados en actividades cardiovasculares, anticancerígenas y antiinflamatorias. Además, investigadores, como Luo Zai-gang et al. , [10] analizaron recientemente la síntesis y el uso de derivados de quinolina como inhibidores de la integrasa del VIH-1 . También analizaron cómo la ubicación del sustituyente en los derivados de quinolina afectaba la actividad inhibidora primaria contra el VIH.
{{cite journal}}: Falta o está vacío |title=( ayuda )