En biología molecular , un codón de parada (o codón de terminación ) es un codón ( triplete de nucleótidos dentro del ARN mensajero ) que señala la terminación del proceso de traducción de la proteína actual . [1] La mayoría de los codones en el ARN mensajero corresponden a la adición de un aminoácido a una cadena polipeptídica en crecimiento , que finalmente puede convertirse en una proteína; los codones de parada señalan la terminación de este proceso mediante la unión de factores de liberación , que hacen que las subunidades ribosómicas se disocien, liberando la cadena de aminoácidos.
Mientras que los codones de inicio necesitan secuencias cercanas o factores de iniciación para iniciar la traducción, un codón de parada solo es suficiente para iniciar la terminación.
En el código genético estándar, hay tres codones de terminación diferentes:
Existen variaciones en el código genético estándar y se han encontrado codones de terminación alternativos en los genomas mitocondriales de vertebrados , [2] Scenedesmus obliquus , [3] y Thraustochytrium . [4]
El código genético nuclear es flexible, como lo ilustran los códigos genéticos variantes que reasignan codones de terminación estándar a los aminoácidos. [5]
En 1986 se aportaron pruebas convincentes de que la selenocisteína (Sec) se incorporaba de forma co-traduccional. Además, el codón que dirige parcialmente su incorporación en la cadena polipeptídica se identificó como UGA, también conocido como codón de terminación ópalo. [6] Se han identificado diferentes mecanismos para anular la función de terminación de este codón en procariotas y eucariotas. [7] Una diferencia particular entre estos reinos es que los elementos cis parecen restringidos a la vecindad del codón UAG en procariotas, mientras que en eucariotas esta restricción no está presente. En cambio, dichas ubicaciones parecen desfavorecidas, aunque no prohibidas. [8]
En 2003, un artículo histórico describió la identificación de todas las selenoproteínas conocidas en humanos: 25 en total. [9] Se han realizado análisis similares para otros organismos.
El codón UAG puede traducirse en pirrolisina (Pyl) de manera similar.
La distribución de codones de terminación dentro del genoma de un organismo no es aleatoria y puede correlacionarse con el contenido de GC . [10] [11] Por ejemplo, el genoma de E. coli K-12 contiene 2705 codones de terminación TAA (63%), 1257 TGA (29%) y 326 TAG (8%) (contenido de GC 50.8%). [12] Además, los sustratos para los codones de terminación factor de liberación 1 o factor de liberación 2 están fuertemente correlacionados con la abundancia de codones de terminación. [11] Un estudio a gran escala de bacterias con una amplia gama de contenidos de GC muestra que mientras que la frecuencia de aparición de TAA está correlacionada negativamente con el contenido de GC y la frecuencia de aparición de TGA está correlacionada positivamente con el contenido de GC, la frecuencia de aparición del codón de terminación TAG, que a menudo es el codón de terminación mínimamente utilizado en un genoma, no está influenciada por el contenido de GC. [13]
El reconocimiento de codones de terminación en bacterias se ha asociado con el denominado «anticodón tripéptido», [14] un motivo de aminoácidos altamente conservado en RF1 (PxT) y RF2 (SPF). Aunque esto está respaldado por estudios estructurales, se ha demostrado que la hipótesis del anticodón tripéptido es una simplificación excesiva. [15]
Históricamente, los codones de terminación recibieron muchos nombres diferentes, ya que cada uno correspondía a una clase distinta de mutantes que se comportaban de manera similar. Estos mutantes se aislaron por primera vez dentro de bacteriófagos ( T4 y lambda ), virus que infectan a la bacteria Escherichia coli . Las mutaciones en los genes virales debilitaron su capacidad infecciosa, creando a veces virus que podían infectar y crecer solo dentro de ciertas variedades de E. coli .
Fueron el primer conjunto de mutaciones sin sentido que se descubrieron, aisladas por Richard H. Epstein y Charles Steinberg y bautizadas en honor a su amigo y estudiante de posgrado de Caltech Harris Bernstein, cuyo apellido significa " ámbar " en alemán ( cf. Bernstein). [16] [17] [18]
Los virus con mutaciones ámbar se caracterizan por su capacidad de infectar sólo a ciertas cepas de bacterias, conocidas como supresores ámbar. Estas bacterias tienen su propia mutación que permite una recuperación de la función en los virus mutantes. Por ejemplo, una mutación en el ARNt que reconoce el codón de terminación ámbar permite que la traducción "lea a través" del codón y produzca una proteína de longitud completa, recuperando así la forma normal de la proteína y "suprimiendo" la mutación ámbar. [19] Por lo tanto, los mutantes ámbar son una clase completa de mutantes de virus que pueden crecer en bacterias que contienen mutaciones supresoras ámbar. También se conocen supresores similares para los codones de terminación ocre y ópalo.
Se han diseñado moléculas de ARNt que contienen aminoácidos artificiales para que reconozcan el codón de terminación ámbar del ARN bacteriano. Esta tecnología permite la incorporación de aminoácidos ortogonales (como p-azidofenilalanina) en lugares específicos de la proteína diana.
Se trata de la segunda mutación del codón de terminación que se descubre. Este segundo codón de terminación, que recuerda al color amarillo-naranja-marrón habitual asociado al ámbar, recibió el nombre de " ocre " , un pigmento mineral de color naranja-rojizo-marrón. [17]
Los virus mutantes ocres tenían una propiedad similar a los mutantes ámbar en el sentido de que recuperaban la capacidad infecciosa dentro de ciertas cepas supresoras de bacterias. El conjunto de supresores ocres era distinto al de los supresores ámbar, por lo que se dedujo que los mutantes ocres correspondían a un triplete de nucleótidos diferente. A través de una serie de experimentos de mutación que comparaban estos mutantes entre sí y con otros codones de aminoácidos conocidos, Sydney Brenner concluyó que las mutaciones ámbar y ocre correspondían a los tripletes de nucleótidos "UAG" y "UAA". [20]
El tercer y último codón de terminación del código genético estándar fue descubierto poco después y corresponde al triplete de nucleótidos "UGA". [21]
Para continuar con la temática de los minerales coloreados, el tercer codón sin sentido pasó a conocerse como " ópalo " , que es un tipo de sílice que muestra una variedad de colores. [17] Las mutaciones sin sentido que crearon este codón de terminación prematuro se denominaron posteriormente mutaciones de ópalo o mutaciones de sombra .
Las mutaciones sin sentido son cambios en la secuencia de ADN que introducen un codón de terminación prematuro, lo que hace que cualquier proteína resultante se acorte de forma anormal. Esto suele provocar una pérdida de función en la proteína, ya que partes críticas de la cadena de aminoácidos ya no se ensamblan. Debido a esta terminología, los codones de terminación también se conocen como codones sin sentido .
Una mutación continua , también llamada variante stop-loss , es una mutación puntual que ocurre dentro de un codón de terminación. Las mutaciones continuas provocan la traducción continua de una cadena de ARNm en lo que debería ser una región no traducida. La mayoría de los polipéptidos resultantes de un gen con una mutación continua pierden su función debido a su longitud extrema y al impacto en el plegamiento normal. Las mutaciones continuas se diferencian de las mutaciones sin sentido en que no crean un codón de terminación sino que, en cambio, eliminan uno. Las mutaciones continuas también se diferencian de las mutaciones sin sentido , que son mutaciones puntuales en las que se cambia un solo nucleótido para provocar su reemplazo por un aminoácido diferente . Las mutaciones continuas se han relacionado con muchas enfermedades hereditarias, incluidos trastornos endocrinos , [22] enfermedades oculares, [23] y trastornos del desarrollo neurológico . [24] [25]
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Los codones de terminación ocultos son codones que no se detienen y que se leerían como codones de terminación si se desplazaran en +1 o -1. Estos terminan prematuramente la traducción si el desplazamiento en el marco de lectura correspondiente (por ejemplo, debido a un deslizamiento del ARN ribosómico) ocurre antes de la terminación oculta. Se plantea la hipótesis de que esto disminuye el desperdicio de recursos en proteínas no funcionales y la producción de citotoxinas potenciales . Los investigadores de la Universidad Estatal de Luisiana proponen la hipótesis de la emboscada , según la cual se seleccionan las terminaciones ocultas. Los codones que pueden formar terminaciones ocultas se utilizan en los genomas con mayor frecuencia en comparación con los codones sinónimos que, de otro modo, codificarían el mismo aminoácido. El ARNr inestable en un organismo se correlaciona con una mayor frecuencia de terminaciones ocultas. [26] Sin embargo, esta hipótesis no se pudo validar con un conjunto de datos más grande. [27]
Los codones de parada y los codones de parada ocultos se denominan colectivamente señales de parada. Investigadores de la Universidad de Memphis descubrieron que las proporciones de las señales de parada en los tres marcos de lectura de un genoma (denominadas proporción de señales de parada de la traducción o TSSR) de bacterias genéticamente relacionadas, a pesar de sus grandes diferencias en el contenido genético, son muy parecidas. Este valor TSSR genómico casi idéntico de las bacterias genéticamente relacionadas puede sugerir que la expansión del genoma bacteriano está limitada por el sesgo único de las señales de parada de esa especie bacteriana. [28]
La supresión del codón de terminación o lectura transcripcional ocurre cuando en la traducción un codón de terminación se interpreta como un codón de sentido, es decir, cuando un aminoácido (estándar) es "codificado" por el codón de terminación. Los ARNt mutados pueden ser la causa de la lectura transcripcional, pero también ciertos motivos de nucleótidos cercanos al codón de terminación. La lectura transcripcional es muy común en virus y bacterias, y también se ha encontrado como un principio regulador de genes en humanos, levaduras, bacterias y drosophila. [29] [30] Este tipo de lectura transcripcional endógena constituye una variación del código genético , porque un codón de terminación codifica un aminoácido. En el caso de la malato deshidrogenasa humana , el codón de terminación se lee con una frecuencia de aproximadamente el 4%. [31] El aminoácido insertado en el codón de terminación depende de la identidad del codón de terminación en sí: se han encontrado Gln, Tyr y Lys para los codones UAA y UAG, mientras que Cys, Trp y Arg para el codón UGA se han identificado mediante espectrometría de masas. [32] El grado de lectura continua en mamíferos tiene grados muy variables y puede diversificar ampliamente el proteoma y afectar la progresión del cáncer. [33]
En 2010, cuando Craig Venter presentó la primera célula completamente funcional y reproductiva controlada por ADN sintético , describió cómo su equipo utilizó codones de parada frecuentes para crear marcas de agua en el ARN y el ADN para ayudar a confirmar que los resultados eran de hecho sintéticos (y no contaminados o de otro tipo), utilizándolos para codificar los nombres de los autores y las direcciones de los sitios web. [34]
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