Clofarabina

Compuesto químico

La clofarabina es un antimetabolito nucleósido de purina comercializado en Estados Unidos y Canadá como Clolar . En Europa y Australia/Nueva Zelanda, el producto se comercializa con el nombre de Evoltra . Está aprobado por la FDA para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) recidivante o refractaria en niños después de que hayan fracasado al menos otros dos tipos de tratamiento. Se han llevado a cabo algunas investigaciones sobre la eficacia en casos de leucemia mieloide aguda (LMA) y leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ). Los ensayos en curso están evaluando su eficacia para el tratamiento de otros tipos de cáncer.

Aprobación

Clolar fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) el 28 de diciembre de 2004 (según regulaciones de aprobación acelerada que requieren estudios clínicos adicionales).

Efectos secundarios

• Síndrome de lisis tumoral (SLT). La clofarabina destruye rápidamente las células leucémicas en la sangre. El cuerpo puede reaccionar a esto. Los signos incluyen hipercalemia, hiperuricemia e hiperfosfatemia. El SLT es muy grave y puede provocar la muerte si no se trata de inmediato.
• Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS): los síntomas incluyen respiración rápida, ritmo cardíaco acelerado, presión arterial baja y líquido en los pulmones.
• Problemas de médula ósea (supresión). La clofarabina puede impedir que la médula ósea produzca suficientes glóbulos rojos , glóbulos blancos y plaquetas . Los efectos secundarios graves que pueden ocurrir debido a la supresión de la médula ósea incluyen infección grave ( sepsis ), sangrado y anemia .
• Efectos en el embarazo y la lactancia . Las niñas y mujeres no deben quedar embarazadas ni amamantar durante el tratamiento, ya que podría dañar al bebé.
• Deshidratación y presión arterial baja . La clofarabina puede causar vómitos y diarrea , lo que puede provocar una disminución de los líquidos corporales (deshidratación). Los signos y síntomas de deshidratación incluyen mareos, aturdimiento, desmayos o disminución de la micción .
• Otros efectos secundarios. Los efectos secundarios más comunes son problemas estomacales (incluidos vómitos, diarrea y náuseas ) y efectos sobre las células sanguíneas (incluidos recuento bajo de glóbulos rojos, recuento bajo de glóbulos blancos, recuento bajo de plaquetas, fiebre e infección). La clofarabina también puede causar taquicardia y puede afectar el hígado y los riñones .

Contraindicaciones

• Embarazo o embarazo planificado
• amamantamiento
• problemas de hígado
• Problemas renales

Interacciones farmacológicas

• fármacos nefrotóxicos
• fármacos hepatotóxicos

Entrega

• Por infusión intravenosa .
• La dosis es una infusión de 2 horas (52 mg/m2 ⁾ todos los días durante cinco días. El ciclo se repite cada 2 a 6 semanas.
• Análisis de sangre periódicos para controlar sus células sanguíneas, la función renal y la función hepática.

Biología

La clofarabina es un análogo de nucleósido de purina de segunda generación diseñado para superar las limitaciones biológicas observadas con ara-A y fludarabina. Un 2'(S)-flúor en clofarabina aumentó significativamente la estabilidad del enlace glucosídico en solución ácida y hacia la escisión fosforolítica en comparación con fludarabina. ^[3] Una sustitución de cloro en la posición 2 de la base adenina evita la producción de un análogo de 2-fluoroadenina, un precursor del tóxico 2-fluoro-adenosina-5'-trifosfato y previene la desaminación de la base en comparación con ara-A. ^[4]

La clofarabina se puede administrar por vía intravenosa o por vía oral. La clofarabina ingresa a las células a través de hENT1, hENT2 y hCNT2, donde es fosforilada por la desoxicitidina quinasa para generar clofarabina-5'-monofosfato. El paso limitante en el metabolismo de la clofarabina es la clofarabina-5'-difosfato. La clofarabina-5'-trifosfato es el metabolito activo e inhibe la ribonucleótido reductasa , lo que resulta en una disminución de las concentraciones celulares de dNTP, lo que promueve una mayor incorporación de clofarabina-5'-trifosfato durante la síntesis de ADN. La clofarabina-5'-monofosfato incrustada en el ADN promueve el arresto de la polimerasa en la horquilla de replicación, lo que desencadena mecanismos de reparación del ADN que, sin reparación, conducen a roturas de la cadena de ADN in vitro y apoptosis mediada por el citocromo c in vitro. Estudios realizados con líneas celulares han demostrado que la clofarabina-5'-trifosfato también se puede incorporar al ARN. ^[5]

Se han descrito mecanismos de resistencia y recambio. La resistencia a la clofarabina surge de una actividad reducida de la desoxicitidina quinasa in vitro. ^[6] El transportador ABC ABCG2 promueve la exportación de clofarabina-5'-monofosfato y, por lo tanto, limita los efectos citotóxicos de este análogo in vivo. ^[7] Bioquímicamente, se ha demostrado que la clofarabina-5'-trifosfato es un sustrato para SAMHD1, lo que potencialmente limita la cantidad de compuesto activo en las células. ^[8]

Referencias

1. "Clolar- inyección de clofarabina". DailyMed . 31 de diciembre de 2019 . Consultado el 27 de septiembre de 2020 .
2. "Evoltra EPAR". Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . Consultado el 27 de septiembre de 2020 .
3. Parker WB, Allan PW, Hassan AE, Secrist JA 3rd, Sorscher EJ, Waud WR (enero de 2003). "Actividad antitumoral de la 2-fluoro-2'desoxiadenosina contra tumores que expresan la fosforilasa de nucleósido de purina de Escherichia coli". Cancer Gene Ther . 10 (1): 23–29. doi : 10.1038/sj.cgt.7700520 . PMID  12489025. S2CID  35923404.
4. Bonate PL, Arthaud L, Cantrell WR Jr, Stephenson K, Secrist JA 3rd, Weitman S (febrero de 2014). "Descubrimiento y desarrollo de la clofarabina: un análogo de nucleósido para el tratamiento del cáncer". Nat Rev Drug Discov . 5 (10): 855–63. doi :10.1038/nrd2055. PMID  17016426. S2CID  21361350.
5. Shelton J, Lu X, Hollenbaugh JA, Cho JH, Amblard F, Schinazi RF (diciembre de 2016). "Metabolismo, acciones bioquímicas y síntesis química de nucleótidos, nucleótidos y análogos de bases anticancerígenos". Chem Rev . 116 (23): 14379–14455. doi :10.1021/acs.chemrev.6b00209. PMC 7717319 . PMID  27960273. 
6. Lotfi K, Månsson E, Spasokoukotskaja T, Pettersson B, Liliemark J, Peterson C, Eriksson S, Albertioni F (1999). "Farmacología bioquímica y resistencia a la 2-cloro-2'-arabino-fluoro-2'desoxiadenosina, un nuevo análogo de la cladribina en células leucémicas humanas". Clin Cancer Res . 5 (9): 2438–44. PMID  10499616.
7. Nagai S, Takenaka K, Nachagari D, Rose C, Domoney K, Sun D, ​​Sparreboom A, Schuetz JD (marzo de 2011). "La desoxicitidina quinasa modula el impacto del transportador ABC ABCG2 en la citotoxicidad de la clofarabina". Cancer Res . 75 (1): 1781–91. doi :10.1158/0008-5472.CAN-10-1919. PMC 3531552 . PMID  21245102. 
8. Arnold LH, Kunzelmann S, Webb MR, Taylor IA (enero de 2015). "Un ensayo continuo acoplado a enzimas para la actividad de la trifosfohidrolasa del factor de restricción SAMHD1 del VIH-1". Antimicrob Agents Chemother . 59 (1): 186–92. doi :10.1128/AAC.03903-14. PMC 4291348 . PMID  25331707. 

Enlaces externos

• "Clofarabina". Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.