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CLCN5

El gen CLCN5 codifica el intercambiador de canales de cloruro Cl-/H+ ClC-5. ClC-5 se expresa principalmente en el riñón , en particular en los túbulos proximales donde participa en la captación de albúmina y proteínas de bajo peso molecular, que es una de las principales funciones fisiológicas de las células tubulares proximales. Las mutaciones en el gen CLCN5 causan una nefropatía recesiva ligada al cromosoma X llamada enfermedad de Dent (enfermedad de Dent 1 MIM#300009) caracterizada por una pérdida urinaria excesiva de proteínas de bajo peso molecular y de calcio ( hipercalciuria ), nefrocalcinosis (presencia de agregados de fosfato de calcio en el lumen tubular y/o intersticio) y nefrolitiasis (cálculos renales).

El gen CLCN5

Estructura

El gen humano CLCN5 (MIM#300008, secuencia de referencia NG_007159.2) está localizado en la región pericentromérica del cromosoma Xp11.23. Se extiende sobre aproximadamente 170 Kb de ADN genómico , tiene una región codificante de 2238 pb y consta de 17 exones , incluidos 11 exones codificantes (del 2 al 12). [5] [6] [7] [8] El gen CLCN5 tiene 8 parálogos ( CLCN1 , CLCN2 , CLCN3 , CLCN 4 , CLCN6 , CLCN7 , CLCNKA , CLCNKB ) y 201 ortólogos entre los vertebrados con mandíbula ( Gnathostomata ).

Se han descubierto cinco transcripciones diferentes del gen CLCN5 , dos de las cuales (variantes de transcripción 3 [NM_000084.5] y 4 [NM_001282163.1]) codifican la proteína canónica de 746 aminoácidos , dos (variantes de transcripción 1 [NM_001127899.3] y 2 [NM_001127898.3]) para la proteína de 816 aminoácidos extendida NH2 - terminal [9] y una no codifica ninguna proteína (variante de transcripción 5, [NM_001272102.2]). La región no traducida 5' (5'UTR) de CLCN5 es compleja y no está completamente aclarada. Se predijo que había dos promotores fuertes y uno débil en el gen CLCN5 . [10] [11] Se han reconocido varios exones 5' diferentes utilizados alternativamente en el riñón humano. [9] [10] [11] [12] Los tres promotores impulsan con distintos grados de eficiencia 11 ARNm diferentes , y la transcripción se inicia desde al menos tres sitios de inicio diferentes. [10]

El canal de cloruro H+/Cl−intercambiador ClC-5

Al igual que todos los canales ClC, ClC-5 necesita dimerizarse para crear el poro a través del cual pasan los iones. [13] [14] [15] ClC-5 puede formar homo- y heterodímeros debido a su marcada homología de secuencia con ClC-3 y ClC-4 . [16] [17] [18]

La proteína canónica ClC-5 de 746 aminoácidos tiene 18 hélices α que abarcan la membrana (denominadas A a R), un dominio N-terminal intracelular y un C-terminal citoplasmático que contiene dos dominios de cistationina beta-sintasa (CBS) que se sabe que están involucrados en la regulación de la actividad de ClC-5. [13] [19] [20] [21] Las hélices B, H, I, O, P y Q son las seis hélices principales involucradas en la formación de la interfaz del dímero y son cruciales para la configuración adecuada de los poros. [13] [14] El filtro de selectividad de Cl − es impulsado principalmente por las hélices D, F, N y R, que se transportan juntas cerca del centro del canal. [13] [14] [22] [23] Dos aminoácidos importantes para el funcionamiento adecuado del ClC-5 son los ácidos glutámicos en la posición 211 y 268, llamados respectivamente “glutamato de compuerta” y “glutamato de protón”. [24] [25] [26] [27] El glutamato de compuerta es necesario tanto para el transporte de H + como para la dependencia del voltaje del ClC-5. [8] [28] [29] El glutamato de protón es crucial para el transporte de H + y actúa como un sitio de transferencia de H + . [24] [30] [31]

Localización y función

ClC-5 pertenece a la familia de canales de cloruro dependientes de voltaje que son reguladores de la excitabilidad de la membrana, el transporte transepitelial y el volumen celular en diferentes tejidos . Con base en la homología de secuencia, las nueve proteínas ClC de mamíferos se pueden agrupar en tres clases, de las cuales la primera ( ClC-1 , ClC-2 , ClC-Ka y ClC-Kb ) se expresa principalmente en las membranas plasmáticas, mientras que las otras dos ( ClC-3 , ClC-4 , ClC-5, ClC-6 y ClC-7 ) se expresan principalmente en las membranas organulares . [32]

ClC-5 se expresa en un nivel menor a moderado en el cerebro , los músculos y el intestino , pero en gran medida en el riñón, principalmente en las células tubulares proximales del segmento S3, en las células intercaladas alfa del conducto colector cortical y en la rama ascendente gruesa cortical y medular del asa de Henle . [33] [34] [35] [36] [37] [38]

Las células tubulares proximales (PTC) son el principal sitio de expresión de ClC-5. Mediante el proceso de endocitosis mediada por receptor , captan albúmina y proteínas de bajo peso molecular que pasan libremente a través del filtro glomerular. ClC-5 se encuentra en los endosomas tempranos de las PTC, donde se co-localiza con la H + -ATPasa vacuolar electrogénica ( V-ATPasa ). [34] [38] ClC-5 en este compartimento contribuye al mantenimiento del pH ácido intraendosómico . La acidificación del entorno es necesaria para la disociación del ligando de su receptor . Luego, el receptor se recicla a la membrana apical, mientras que el ligando se transporta al endosoma tardío y al lisosoma , donde se degrada. ClC-5 favorece una acidificación eficiente de los endosomas ya sea proporcionando una conductancia de Cl − para contrarrestar la acumulación de H + cargado positivamente bombeado por la V-ATPasa o acidificando directamente el endosoma en paralelo con la V-ATPasa. [39]

La evidencia experimental indica que la concentración de Cl − endosómico , que aumenta por ClC-5 a cambio de protones acumulados por la V-ATPasa, puede desempeñar un papel en la endocitosis independientemente de la acidificación endosómica, lo que apunta a otro posible mecanismo por el cual la disfunción de ClC-5 puede perjudicar la endocitosis. [40]

ClC-5 también se encuentra en la superficie celular de los PTC, donde probablemente desempeña un papel en la formación/función del complejo endocítico que también involucra a los receptores de megalina y cubilina / amnios , el antiportador de sodio-hidrógeno 3 ( NHE3 ) y la V-ATPasa. [41] [42] Se demostró que en el extremo C de ClC-5 se une a la proteína despolimerizadora de actina cofilina . Cuando se forma el endosoma naciente, el reclutamiento de cofilina por ClC-5 es un prerrequisito para la disolución localizada del citoesqueleto de actina , lo que permite que el endosoma pase al citoplasma . Es concebible que en la superficie celular, el gran extremo C intracelular de ClC-5 tenga una función crucial en la mediación del ensamblaje, estabilización y desensamblaje del complejo endocítico a través de interacciones proteína-proteína. Por lo tanto, ClC-5 puede cumplir dos funciones en la endocitosis mediada por receptores: i) acidificación vesicular y reciclaje del receptor; ii) participación en la captación no selectiva de la proteína de bajo peso molecular megalina-cubilina-amnios en la membrana apical. [41]

Importancia clínica

La enfermedad de Dent es causada principalmente por mutaciones de pérdida de función en el gen CLCN5 (enfermedad de Dent 1; MIM#300009). [14] [43] La enfermedad de Dent 1 muestra una marcada heterogeneidad alélica . Hasta la fecha, se han descrito 265 variantes patogénicas diferentes de CLCN5 . [14] Se encontró una pequeña cantidad de variantes patogénicas en más de una familia. [44] El 48% son mutaciones truncadoras ( sin sentido , cambio de marco o complejas), el 37% no truncadoras ( inserciones / deleciones sin sentido o en marco ), el 10% mutaciones del sitio de empalme y el 5% de otro tipo (deleciones grandes, inserciones Alu o mutaciones 5'UTR). Las investigaciones funcionales en ovocitos de Xenopus laevis y células de mamíferos [39] [43] [45] [46] [47] [40] permitieron clasificar estas mutaciones CLCN5 según sus consecuencias funcionales. [8] [44] [48] [49] [50] Las mutaciones más comunes conducen a un plegamiento y procesamiento defectuoso de la proteína , lo que resulta en la retención del retículo endoplásmico de la proteína mutante para una mayor degradación por el proteasoma .

Modelos animales

Dos ratones knock-out independientes de ClC-5 , los llamados modelos Jentsch [51] [52] y Guggino, [53] [54] [55] [56] proporcionaron conocimientos críticos sobre los mecanismos de disfunción tubular proximal en la enfermedad de Dent 1. Estos dos modelos murinos recapitularon las características principales de la enfermedad de Dent ( proteinuria de bajo peso molecular , hipercalciuria y nefrocalcinosis / nefrolitiasis ) y demostraron que la inactivación de ClC-5 está asociada con un deterioro grave tanto de la fase fluida como de la endocitosis mediada por receptores , así como defectos de tráfico que conducen a la pérdida de megalina y cubilina en el borde en cepillo de los túbulos proximales. Sin embargo, la interrupción dirigida de ClC-5 en el modelo Jentsch no condujo a hipercalciuria , cálculos renales o nefrocalcinosis , mientras que el modelo Guggino sí lo hizo. [53] El modelo murino Jentsch produjo orinas ligeramente más ácidas. La excreción urinaria de fosfato aumentó en ambos modelos en aproximadamente un 50%. La hiperfosfaturia en el modelo de Jentsch se asoció con una expresión apical reducida del cotransportador de sodio/fosfato NaPi2a , que es el transportador de fosfato predominante en el túbulo proximal. Sin embargo, la expresión de NaPi2a es independiente de ClC-5, ya que el NaPi2a apical se expresó normalmente en cualquier túbulo proximal de ratones hembra quiméricos, mientras que disminuyó en todas las células knock-out del túbulo proximal masculino. La parathormona sérica (PTH) es normal en ratones knock-out, mientras que la PTH urinaria aumenta aproximadamente 1,7 veces. La megalina generalmente media la endocitosis y la degradación de la PTH en las células del túbulo proximal. En ratones knock-out, la regulación negativa de la megalina conduce a una endocitosis defectuosa de PTH y aumenta progresivamente los niveles luminales de PTH que mejoran la internalización de NaPi2a. [51]

Pruebas de ADN y asesoramiento genético

El diagnóstico clínico de la enfermedad de Dent se puede confirmar mediante pruebas genéticas moleculares que pueden detectar mutaciones en genes específicos que se sabe que causan la enfermedad de Dent. Sin embargo, entre el 20 y el 25 % de los pacientes con enfermedad de Dent no tienen una respuesta genética clara. [44]

Las pruebas genéticas son útiles para determinar el estado de portadora sana en la madre de un varón afectado. De hecho, al ser la enfermedad de Dent un trastorno recesivo ligado al cromosoma X , los varones se ven afectados con mayor frecuencia que las mujeres, y las mujeres pueden ser portadoras sanas heterocigotas . Debido a la inactivación sesgada del cromosoma X , las mujeres portadoras pueden presentar algunos síntomas leves de la enfermedad de Dent, como proteinuria de bajo peso molecular o hipercalciuria . Los portadores transmitirán la enfermedad a la mitad de sus hijos, mientras que la mitad de sus hijas serán portadoras. Los varones afectados no transmiten la enfermedad a sus hijos, ya que pasan el cromosoma Y a los varones, pero todas sus hijas heredarán el cromosoma X mutado . No se recomiendan las pruebas genéticas prenatales y preimplantacionales para la enfermedad de Dent 1, ya que el pronóstico para la mayoría de los pacientes es bueno y falta una correlación clara entre el genotipo y el fenotipo . [57]

Véase también

Notas

Referencias

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Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .