La ciguatoxina 1 o CTX-1 es un compuesto químico tóxico, el tipo más común y potente del grupo de las ciguatoxinas . Es una molécula grande que consiste en poliéteres policíclicos que se pueden encontrar en ciertos tipos de peces en el Océano Pacífico . El compuesto es producido por los dinoflagelados Gambierdiscus toxicus y se transmite a través de la cadena alimentaria por los peces. El compuesto no tiene ningún efecto en los peces, pero es tóxico para los humanos.
Antes de que se descubriera e identificara la ciguatoxina, Randall et al. [1] habían planteado la hipótesis de que la toxina entraba en la cadena alimentaria a través de peces herbívoros que se alimentan de microalgas tóxicas y luego se transmitía a los humanos directamente o a través de otros peces carnívoros . Esta hipótesis fue demostrada por Helfrich y Banner [2] , quienes también demostraron que la toxina no tiene efecto sobre los peces, tanto herbívoros como carnívoros.
La ciguatoxina-1 fue descubierta por primera vez en 1967 por Scheuer et al [3] cuando estudiaban el pez ciguatera responsable de la intoxicación alimentaria. Más tarde, en 1977, Yasumoto et al aislaron el compuesto de los dinoflagelados y lo llamaron ciguatoxina, después de lo cual se clasificó como un compuesto de poliéter. En la década de 1980 y principios de la de 1990, se dilucidó la estructura completa de la ciguatoxina-1 utilizando espectroscopia de RMN , espectrometría de masas y cristalografía de rayos X. [4] Debido a la alta complejidad de su estructura, a la ciguatoxina-1 no se le ha asignado un nombre oficial de la IUPAC y se denota simplemente como ciguatoxina-1 o CTX-1.
Como tal, no se ha encontrado que el compuesto tenga ningún uso práctico en la vida diaria. [5] Sin embargo, se ha demostrado que es útil para los estudios de canales de sodio dependientes del voltaje , donde se puede utilizar como una herramienta para alterar la permeabilidad y polarizabilidad del canal. [6]
La CTX-1 es producida por dinoflagelados llamados Gambierdiscus toxicus . [7] Estos dinoflagelados se encuentran libremente en el agua o asociados a diferentes tipos de microalgas. [8] La toxina del Gambierdiscus toxicus se acumula en los peces que consumen estos organismos y, a través de la cadena alimentaria, la toxina finalmente ingresa al cuerpo humano. [9] La CTX-1 no se puede eliminar por completo del pescado cocinándolo. [10] La toxina se encuentra en peces de arrecifes de coral tropicales y subtropicales . Por lo general, estos peces son grandes peces depredadores como morenas , barracudas , pargos , caballas españolas y meros . [11]
Se han realizado estudios que sugieren la transmisión de la toxina de una madre embarazada al feto, [12] y de una madre lactante a su hijo. [13] También ha habido algunos informes sobre parejas sexuales de pacientes intoxicados con ciguatoxina que también experimentaron síntomas. [14]
Comer pescado que contenga una dosis suficientemente alta de CTX-1 causa intoxicación alimentaria por ciguatera (CFP). Se sospecha que una concentración de 0,08 ug/kg de pescado es lo suficientemente alta como para causar síntomas clínicos y las concentraciones superiores a 0,1 ug/kg de pescado se consideran un riesgo para la salud. [15] Existen diferentes tipos de síntomas de CFP: síntomas gastrointestinales , cardíacos , neurológicos y neuropsicológicos . Los síntomas gastrointestinales incluyen náuseas, vómitos, dolor abdominal y diarrea. Estos síntomas suelen empezar a aparecer entre 6 y 12 horas después del consumo de pescado y se resuelven espontáneamente en 1 a 4 días. [7] [8] [16] Los síntomas cardíacos incluyen hipotensión y bradicardia . Estos signos pueden llevar a la necesidad de atención médica de emergencia. [7] [8] [16] Los síntomas neurológicos y neuropsicológicos suelen hacerse prominentes después de que aparecen los síntomas gastrointestinales y suelen presentarse dentro de los dos días de la enfermedad. Los signos y síntomas incluyen debilidad, dolor de muelas, sensación de dientes flojos, parestesia , disestesia , picazón, confusión, disminución de la memoria, dificultad para concentrarse, sudoración y visión borrosa. Un síntoma característico es la alodinia al frío , a veces denominada "inversión frío-calor", que se caracteriza por una sensación anormal al tocar agua u objetos fríos. [7] [8] [16]
Uno de los estudios más destacados sobre los efectos de P-CTX-1 en el tejido neural por Benoit et al en 1994 reveló que la ciguatoxina-1 puede inducir potenciales de acción espontáneos en fibras neurales mielinizadas de rana , que fueron eliminadas por la adición de TTX . [17] Esto permitió a los investigadores concluir que el mecanismo de acción de P-CTX-1 debe involucrar canales de sodio dependientes de voltaje (Nav). Más tarde en 2005, un estudio similar por Birinyi-Strachan et al confirmó esta hipótesis al analizar los efectos de P-CTX-1 en la excitabilidad del ganglio de la raíz dorsal de la rata . [18] Este estudio ha demostrado que la ciguatoxina-1 puede prolongar el potencial de acción y aumentar la poshiperpolarización de las células.
También se ha demostrado que el P-CTX-1 actúa de forma diferente en las células sensibles a TTX y en las resistentes a TTX: [19] en las primeras, provoca una corriente de fuga y una reducción de la amplitud de la señal máxima , mientras que en las segundas provoca la reducción de la amplitud máxima y un aumento de la tasa de recuperación de la inactivación. Estos hallazgos muestran que los diferentes mecanismos de acción del P-CTX-1 pueden contribuir a la gran variedad de síntomas neurológicos, ya que cada tipo de tejido neuronal reacciona a la ciguatoxina de forma diferente.
Se realizaron estudios adicionales para identificar el mecanismo de acción de P-CTX-1 sobre los canales Nav, [20] [21] que suponían una interacción directa entre la toxina y los canales de sodio. Sin embargo, en 1992 Lewis desmintió la hipótesis original y demostró que la interacción es indirecta, a través de la estimulación del receptor beta1-adrenérgico . [22]
En su estudio, Birinyi-Strachan et al. también han demostrado que el P-CTX-1 también puede bloquear los canales de potasio dependientes del voltaje rectificador retardado en neuronas de rata, lo que generalmente podría contribuir a la despolarización general de la membrana, potenciales de acción prolongados, mayor poshiperpolarización y menor umbral para la activación del potencial de acción. [18] Estos hallazgos podrían explicar además el origen de varios síntomas de la ciguatera, como la parestesia o la disestesia.
También se ha descubierto que el CTX-1 libera noradrenalina y ATP mediante la descarga asincrónica de los axones perivasculares preganglionares . [23] El CTX-1 prolonga el potencial de acción y la duración de la poshiperpolarización. En una subpoblación de neuronas, se puede producir la activación tónica del potencial de acción. [24]
Aunque la ciguatera causa importantes problemas gastrointestinales, hasta el momento no se ha demostrado que el P-CTX-1 tenga un efecto directo sobre el sistema digestivo. Terao et al. demostraron que no se observaron alteraciones morfológicas en la mucosa o las capas musculares del intestino delgado , a pesar de la diarrea grave observada comúnmente tras la administración de P-CTX-1. [25] Otros estudios (Lewis et al. 1984, Lewis, Hoy 1983) han demostrado que el P-CTX-1 provoca la liberación de acetilcolina de las terminales nerviosas colinérgicas parasimpáticas , lo que sugiere que la estimulación nerviosa por P-CTX-1 va seguida de un bloqueo nervioso, probablemente debido a una mayor despolarización nerviosa. [25]
Hasta el día de hoy, sólo se han realizado algunos estudios sobre la biodistribución y toxicocinética de las ciguatoxinas, la mayoría de los cuales se llevaron a cabo en ratas o in vitro .
En un estudio de Bottein et al. en 2011 se demostró que en ratas se observaron niveles detectables de P-CTX-1 en el hígado, músculo y cerebro hasta 96 horas después de la administración intraperitoneal y oral . [26] Las semividas terminales se informaron a las 112 h y 82 h respectivamente. Se demostró que la principal vía de excreción era la fecal , con P-CTX-1 o sus otros metabolitos polares presentes en las heces hasta 4 días después de la administración. [26]
Otro artículo especuló que las ciguatoxinas podrían biotransformarse in vitro mediante glucuronidación . [27] Sin embargo, se demostró que no se observó glucuronidación para ninguna de las ciguatoxinas utilizadas en el estudio (incluida la P-CTX-1) tanto en ratas como en humanos, lo que podría sugerir la prevalencia de otras vías de conjugación en mamíferos [27]