Cdc25 es una fosfatasa de especificidad dual aislada por primera vez de la levadura Schizosaccharomyces pombe como un mutante defectuoso del ciclo celular . [1] Al igual que con otras proteínas o genes del ciclo celular como Cdc2 y Cdc4 , el "cdc" en su nombre se refiere al " ciclo de división celular ". [2] Las fosfatasas de especificidad dual se consideran una subclase de fosfatasas de tirosina proteica . Al eliminar los residuos de fosfato inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina (Cdks) diana, [ 3] las proteínas Cdc25 controlan la entrada y la progresión a través de varias fases del ciclo celular, incluida la mitosis y la fase S (" síntesis ").
Cdc25 activa las quinasas dependientes de ciclina eliminando el fosfato de los residuos en el sitio activo de Cdk. A su vez, la fosforilación por M-Cdk (un complejo de Cdk1 y ciclina B ) activa Cdc25. Junto con Wee1 , la activación de M-Cdk es similar a un interruptor. El comportamiento similar al interruptor obliga a que la entrada en la mitosis sea rápida e irreversible. La actividad de Cdk se puede reactivar después de la desfosforilación por Cdc25. Se sabe que las enzimas Cdc25A-C controlan las transiciones de la fase G1 a la fase S y de la fase G2 a la fase M. [4]
La estructura de las proteínas Cdc25 se puede dividir en dos regiones principales: la región N-terminal, que es altamente divergente y contiene sitios para su fosforilación y ubiquitinación, que regulan la actividad de la fosfatasa; y la región C-terminal, que es altamente homóloga y contiene el sitio catalítico. [5]
Las enzimas Cdc25 están bien conservadas a través de la evolución y se han aislado de hongos como las levaduras , así como de todos los metazoos examinados hasta la fecha, incluidos los humanos. [6] La excepción entre los eucariotas pueden ser las plantas , ya que las supuestas Cdc25 de plantas tienen características (como el uso de cationes para la catálisis) que son más similares a las fosfatasas de serina/treonina que a las fosfatasas de especificidad dual , lo que genera dudas sobre su autenticidad como fosfatasas Cdc25. [7] La familia Cdc25 parece haberse expandido en relación con la complejidad del ciclo celular y el ciclo de vida de los animales superiores. Las levaduras tienen una sola Cdc25 (así como una enzima lejanamente relacionada conocida como Itsy-bitsy phosphatase 1, o Ibp1). Drosophila melanogaster tiene dos Cdc25, conocidos como string y twine , que controlan la mitosis [8] y la meiosis [9] respectivamente. La mayoría de los otros organismos modelo examinados tienen tres Cdc25 , designados Cdc25A, Cdc25B y Cdc25C . Una excepción es el nematodo Caenorhabditis elegans , que tiene cuatro genes Cdc25 distintos (Cdc-25.1 a Cdc-25.4). [10]
Aunque la naturaleza altamente conservada de los Cdc25 implica un papel importante en la fisiología celular, los ratones knock out de Cdc25B y Cdc25C (tanto mutantes simples como dobles) son viables y no muestran alteraciones importantes en sus ciclos celulares, [11] lo que sugiere cierta compensación funcional ya sea a través de otras enzimas reguladoras de Cdk (como Wee1 y Myt1) o de la actividad del tercer miembro de la familia, Cdc25A. El laboratorio de Hiroaki Kiyokawa ha demostrado que los ratones knock out de Cdc25A no son viables.
Los Cdc25, y en particular Cdc25A y Cdc25B, son protooncogenes en humanos y se ha demostrado que están sobreexpresados en varios tipos de cáncer . [12] El papel central de los Cdc25 en el ciclo celular les ha valido una considerable atención de la industria farmacéutica como posibles objetivos para nuevos agentes quimioterapéuticos (anticancerígenos ) . [5] Hasta la fecha, no se han descrito compuestos clínicamente viables dirigidos a estas enzimas.
Se ha identificado una gran cantidad de inhibidores potentes de moléculas pequeñas de Cdc25 que se unen al sitio activo y pertenecen a varias clases químicas, incluidos productos naturales, ácidos lipofílicos, quinonoides, electrófilos, aminotiazoles sulfonilados y bioisósteros de fosfato. [5] Aunque se han logrado algunos avances en el desarrollo de inhibidores potentes y selectivos para la familia de proteínas Cdc25, existe margen para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a ellos. Se puede desarrollar una nueva clase de inhibidores derivados de péptidos, basados en la homología de secuencia con el sustrato proteico. Es un desafío utilizar estos compuestos como medicamentos debido a su falta de propiedades ADME adecuadas. [5]