Carrie L. Partch (nacida el 30 de noviembre de 1973) es una bioquímica de proteínas y bióloga circadiana estadounidense . Partch es actualmente profesora en el Departamento de Química y Bioquímica de la Universidad de California, Santa Cruz . [1] [2] Es conocida por su trabajo utilizando técnicas bioquímicas y biofísicas para estudiar los mecanismos de la ritmicidad circadiana en múltiples organismos. Partch aplica principios de química y física para promover su investigación en el campo de los relojes biológicos.
Durante su carrera universitaria en la Universidad de Washington , [3] Partch obtuvo su Licenciatura en Ciencias en Bioquímica con una especialización en italiano. Después de tres años como Técnica de Investigación en la Universidad de Ciencias de la Salud de Oregón con el Dr. Daniel Carr, [3] se unió al laboratorio del Premio Nobel Aziz Sancar en la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill . Mientras estaba en UNC Chapel Hill, Partch obtuvo su Doctorado en Bioquímica y Biofísica. La investigación de doctorado de Partch se centró en los mecanismos de transducción de señales por parte de las proteínas criptocromo. [4] [5]
En su investigación postdoctoral, Partch se centró en la interacción del translocador nuclear del receptor de hidrocarburos arílicos con su socio de unión heterodímero, el factor de transcripción HIF-2α , bajo la dirección de Kevin Gardner en el Centro Médico de la Universidad de Texas Southwestern . [6] [7] Posteriormente trasladó esta experiencia al campo circadiano para trabajar con Joseph Takahashi , también en el Centro Médico de la Universidad de Texas Southwestern , donde estudió el factor de transcripción relacionado Basic Helix-Loop-Helix - PAS que impulsa la ritmicidad circadiana , CLOCK : BMAL1 . [8]
Partch comenzó su carrera docente como profesora asistente (2011-2017) en el Departamento de Química y Bioquímica de la UC Santa Cruz . Partch pasó a ser profesora asociada (2017-2019) y ahora es profesora (2019-presente) en el Departamento de Química y Bioquímica de la UC Santa Cruz . [3]
Las primeras investigaciones de Partch en la Universidad de Ciencias de la Salud de Oregón tienen un amplio alcance bioquímico; su primera publicación se centra en la regulación de la producción de TNF-alfa estimulada por IL-15, un estudio aplicable a pacientes con artritis reumatoide . [9] De manera similar, la segunda publicación de Partch sobre proteínas específicas de los espermatozoides que interactúan con las proteínas de anclaje de la A-quinasa [10] muestra una fascinante investigación bioquímica que aún no involucra la cronobiología .
Después de las primeras investigaciones de Partch en OHSU , comenzó a centrarse en las proteínas criptocromo y sus mecanismos de transducción de señales, el foco de su tesis doctoral. [11] En su tesis, Partch analiza la convergencia en criptocromos de plantas y animales, represores traduccionales en bucles de retroalimentación del reloj biológico y, lo más notable, incorpora una amplia investigación de relojes biológicos en su disertación. Partch estudió las interacciones de los criptocromos de mamíferos con la proteína fosfatasa 5 para investigar cómo la inhibición de PP5 afecta la actividad de la caseína quinasa I épsilon , la principal quinasa del reloj. Partch profundiza más en su pasión por la cronobiología en su tesis.
El laboratorio de Partch se centra actualmente en las proteínas conocidas por el cronometraje circadiano y utiliza una variedad de técnicas estructurales y biofísicas para caracterizar el papel biológico de estas proteínas, incluida la espectroscopia de RMN y la cristalografía de rayos X. [3] Los proyectos actuales incluyen mecanismos de cronometraje tanto de mamíferos como de cianobacterias . En particular, el laboratorio publicó recientemente un trabajo en la revista Science , que dilucida el papel de la proteína SasA en la unión cooperativa de KaiB al hexámero KaiC en el reloj circadiano de las cianobacterias . [12] En 2020, el laboratorio publicó un artículo que describe cómo la proteína circadiana de mamíferos PERIOD y su quinasa cognada Casein Kinase 1 forman un interruptor molecular para regular la estabilidad de la proteína PERIOD y, por lo tanto, la periodicidad circadiana. [13]
Anteriormente, muchos modelos de cronometraje de cianobacterias se basaban únicamente en la fosforilación continua de las proteínas Kai ( KaiA , KaiB y KaiC ) con SasA y CikA proporcionando solo señalización de entrada-salida. Estos modelos dependientes anteriores se basaban únicamente en KaiC actuando como el componente principal del oscilador circadiano con KaiA siendo utilizada para fosforilar treonina y serina y KaiB siendo utilizada para su desfosforilación posterior . [14] Para que estas reacciones funcionen, el ATP se descompone en ADP para proporcionar la energía necesaria y los grupos fosfato necesarios para impulsar estas reacciones. Partch desafió esta suposición al modelar el efecto de las proteínas SasA en diferentes concentraciones de KaiA, KaiB y KaiC. Se encontró que SasA usa mimetismo estructural para ayudar a KaiB con cambio de pliegue a unirse al hexámero KaiC para que se pueda formar el complejo represivo nocturno. [15] Esto mantiene la ritmicidad del oscilador circadiano durante concentraciones limitantes de KaiB al permitir que ambos hexámeros se autofosforilen y desfosforilen la treonina y la serina. Por el contrario, las proteínas SasA compiten con las proteínas KaiB por la unión del hexámero KaiC cuando la concentración de SasA excede la de KaiB. La competencia entre estas proteínas se puede mitigar cuando la concentración de SasA es menor o igual a la mitad de la concentración de KaiB. Concentraciones más bajas de SasA permiten que KaiB se una únicamente al hexámero KaiC; no necesita competir por los puntos de unión de KaiC con SasA.
Carrie Partch ha hecho descubrimientos significativos relacionados con el papel de la proteína PERIOD en la regulación del reloj circadiano. Las proteínas PERIOD, Per1 y Per2 , crean grandes complejos multiméricos con los represores circadianos CRY1 y CRY2 . Estos complejos se unen directamente al factor de transcripción circadiano central , CLOCK:BMAL1 , y lo inhiben . [16] Como las proteínas PERIOD son componentes centrales de nuestro reloj biológico, la regulación de la expresión, modificación y estabilidad proteica de PER1 y PER2 es especialmente importante. Además, la caseína quinasa 1 (CK1) fosforila tanto la región Degron (inicia la degradación de PER) como la región FASP (estabiliza antagónicamente a PER). [17] Partch descubrió y caracterizó la actividad de CK1 en su sustrato biológico in vivo. En particular, sus hallazgos demostraron que la mutación tau de CK1, que reduce el ciclo de oscilación a aproximadamente 20 horas, amplifica la actividad Degron de CK1 mientras disminuye la actividad FASP. Además, identificó el interruptor molecular que involucra un sitio de unión a aniones en CK1 que regula la fosforilación de sitios funcionalmente antagónicos en las proteínas PERIOD. Su investigación demostró que las mutaciones en las quinasas que alteran el período regulan de manera diferencial el interruptor del ciclo de activación para producir las variaciones esperadas en la estabilidad de PER2, sentando las bases para comprender y controlar el impacto de CK1 en los ritmos circadianos. [10]
Se han realizado investigaciones previas para identificar los componentes clave del síndrome de fase avanzada del sueño familiar (FASPS), también conocido como trastorno de la fase avanzada del sueño . [18] [19] Sin embargo, Partch contribuyó al desarrollo del modelo de fosfoswitch formalizado, compilando la investigación anterior en un solo modelo. El modelo de fosfoswitch es un mecanismo regulador propuesto para la estabilización y desestabilización de la proteína PERIOD en el reloj circadiano de los mamíferos. Este modelo explica la sensibilidad circadiana y las diferencias fenotípicas causadas por mutaciones dentro de la proteína PER2 en el sitio 662 y el sitio 478. Una mutación descendente de una serina a una glicina en el sitio 662 conduce a un período más corto, subfosforilación y desestabilización de PER2. Debido al período más corto resultante, el modelo de fosfoswitch es un posible mecanismo para el síndrome de fase avanzada del sueño familiar (FASPS). Aún no se conoce el papel exacto de la fosforilación dentro de la región FASP en la estabilización de PER2. [20]
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