El cannabinol ( CBN ) es un cannabinoide ligeramente psicoactivo (p. ej., CBD ) que actúa como un agonista parcial de baja afinidad en los receptores CB1 y CB2 . Esta actividad en los receptores CB1 y CB2 constituye la interacción del CBN con el sistema endocannabinoide (ECS).
En 1896, el cannabinol fue descubierto por primera vez en el cannabis por Thomas Barlow Wood, WT Newton Spivey y Thomas Easterfield . [5] A principios de la década de 1930, Robert Sidney Cahn identificó la estructura del CBN , [6] [7], lo que marcó el primer desarrollo de un extracto de cannabis .
Su síntesis química se logró en 1940, seguida de algunos de los primeros estudios de investigación básica para determinar los efectos de compuestos individuales derivados del cannabis in vivo . Aunque el CBN comparte el mismo mecanismo de acción que otros fitocannabinoides (por ejemplo, Delta-9-tetrahidrocannabinol , Δ 9 -THC), tiene una menor afinidad por los receptores CB1, lo que significa que se requieren dosis mucho más altas de CBN para experimentar efectos. como sedación leve.
Los agonistas de los receptores cannabinoides se clasifican en cuatro grupos según su estructura química. El CBN, como uno de los muchos fitocannabinoides derivados del Cannabis Sativa L , se considera un cannabinoide clásico. Otros ejemplos de compuestos de este grupo incluyen derivados de dibenzopirano como el Δ 9 -THC, conocido por ser la base del "subidón" subjetivo que experimentan los consumidores de cannabis, así como el Δ 8 -THC y sus análogos sintéticos. Por el contrario, los cannabinoides producidos endógenamente (es decir, los endocannabinoides), que también ejercen efectos a través del agonismo CB, se consideran eicosanoides y se distinguen por diferencias notables en la estructura química.
En comparación con el Δ 9 -THC, un anillo aromático adicional confiere al CBN un perfil metabólico más lento y limitado (ver § Formación y metabolismo del CBN). A diferencia del THC, el CBN no tiene isómeros de doble enlace ni estereoisómeros . El CBN puede degradarse a HU-345 por oxidación. En el caso de la administración oral de CBN, el metabolismo de primer paso en el hígado implica la adición de un grupo hidroxilo en C9 o C11, lo que aumenta la afinidad y especificidad del CBN por los receptores CB1 y CB2 (ver 11-OH-CBN ).
Este diagrama representa las vías biosintéticas y metabólicas mediante las cuales se crean los fitocannabinoides (por ejemplo, CBD, THC, CBN) en la planta de cannabis. A partir del CBG-A, las formas ácidas de ciertos fitocannabinoides se generan mediante conversión enzimática. A partir de ahí, la descarboxilación (es decir, catalizada por combustión o calor) produce los metabolitos más conocidos presentes en la planta de cannabis. El CBN es único porque no surge de una forma ácida preexistente, sino que se genera mediante la oxidación del THC.
El CBN es único entre los fitocannabinoides porque su vía biosintética implica la conversión directamente a partir de Δ 9 -THC, en lugar de una forma precursora ácida de CBN (por ejemplo, Δ 9 -THC surge a través de la descarboxilación de THC-A). El CBN se puede encontrar en pequeñas cantidades en la planta de cannabis , y se encuentra principalmente en el cannabis añejado y almacenado, lo que permite la formación de CBN a través de la oxidación del principal químico psicoactivo e intoxicante de la planta de cannabis, el tetrahidrocannabinol (THC). Este proceso de oxidación se produce mediante la exposición al calor, oxígeno y/o luz. Aunque los informes son limitados, el CBN-A también se ha medido en niveles muy bajos en la planta de cannabis, y se cree que se formó mediante la hidrolización del THC-A ( consulte el diagrama de biosíntesis de fitocannabinoides, a continuación ).
Cuando se administra por vía oral, el CBN demuestra un metabolismo similar al Δ 9 -THC, con el principal metabolito activo producido a través de la hidrolización de C9 como parte del metabolismo de primer paso en el hígado. El metabolito activo generado mediante este proceso se llama 11-OH-CBN , que es 2 veces más potente que el CBN y ha demostrado actividad como antagonista débil de CB2 . Este metabolismo contrasta marcadamente con el del Δ 9 -THC en términos de potencia, dado que se ha informado que el 11-OH-THC tiene 10 veces la potencia del Δ 9 -THC.
Debido a la alta lipofilicidad y al metabolismo de primer paso, existe una baja biodisponibilidad del CBN y otros cannabinoides después de la administración oral . El metabolismo del CBN está mediado en parte por las isoformas 2C9 y 3A4 del CYP450 . El metabolismo del CBN puede ser catalizado por UGT ( UDP-glucuronosiltransferasas ), con un subconjunto de isoformas de UGT (1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7) identificadas como sustratos potenciales asociados con la glucuronidación del CBN . La biodisponibilidad del CBN después de la administración por inhalación (p. ej., fumar o vaporizar) es aproximadamente el 40 % de la de la administración intravenosa .
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El CBN fue el primer compuesto de cannabis aislado del extracto de cannabis a finales del siglo XIX. Su estructura y síntesis química se lograron en 1940, seguido de algunos de los primeros estudios de investigación preclínicos para determinar los efectos de compuestos individuales derivados del cannabis in vivo. [8]
Tanto el THC como el CBN activan los receptores CB1 (K i = 211,2 nM) y CB2 (K i = 126,4 nM). [9] Cada compuesto actúa como un agonista parcial de baja afinidad en los receptores CB1 y el THC demuestra una afinidad entre 10 y 13 veces mayor por el receptor CB1. [9] [10] [11] [8] [12] [13] En comparación con el THC, el CBN tiene una afinidad equivalente o mayor por los receptores CB2 , [9] [8] que se encuentran en todo el sistema nervioso central y periférico . pero están asociados principalmente con la función inmune . Se sabe que los receptores CB2 están ubicados en las células inmunitarias de todo el cuerpo, incluidos los macrófagos , las células T y las células B. Se ha demostrado que estas células inmunitarias disminuyen la producción de señales químicas relacionadas con el sistema inmunitario (p. ej., citoquinas ) o sufren apoptosis como consecuencia del agonismo de CB2 por parte del CBN. [14] En cultivos celulares, el CBN demuestra efectos antimicrobianos, particularmente en casos de bacterias resistentes a los antibióticos. [15] También se ha informado que el CBN actúa como agonista del canal ANKTM1 en altas concentraciones (>20 nM). [10] Si bien se ha demostrado que algunos fitocannabinoides interactúan con la señalización nociceptiva y relacionada con el sistema inmunológico a través de canales potenciales de receptores transitorios (por ejemplo, TRPV1 y TRPM8), actualmente existe evidencia limitada que sugiere que el CBN actúa de esta manera. [10] [16] En estudios preclínicos con roedores, el CBN, la anandamida y otros agonistas de CB1 han demostrado efectos inhibidores sobre la motilidad gastrointestinal, reversibles mediante el bloqueo de CB1R (es decir, antagonismo). [10]
Al considerar la eficacia de los productos a base de cannabis, sigue existiendo controversia en torno a un concepto denominado "efecto séquito". Este concepto describe un efecto sinérgico ampliamente informado pero poco comprendido de ciertos cannabinoides cuando los fitocannabinoides se coadministran con otros compuestos químicos naturales en la planta de cannabis (p. ej., flavonoides , terpenoides , alcaloides ). Este efecto séquito se cita a menudo para explicar la eficacia superior observada en algunos estudios de terapias de cannabis derivadas de plantas enteras en comparación con los componentes individuales aislados o sintetizados del cannabis. [17]
La tabla destaca varios cannabinoides comunes junto con supuestos receptores objetivos y propiedades terapéuticas. Los fitocannabinoides exógenos (derivados de plantas) se identifican con un asterisco, mientras que las sustancias químicas restantes representan endocannabinoides bien conocidos (es decir, ligandos de receptores de cannabinoides producidos endógenamente ).
En el cerebro, el mecanismo canónico de activación del receptor CB1 es una forma de plasticidad sináptica a corto plazo iniciada mediante señalización retrógrada de agonistas CB1 endógenos como 2AG o AEA (dos endocannabinoides primarios). Este mecanismo de acción se denomina supresión de inhibición inducida por despolarización (DSI) o supresión de excitación inducida por despolarización (DSE), [21] dependiendo de la clasificación de la neurona presináptica sobre la que actúa el mensajero retrógrado ( ver diagrama a la izquierda ). En el caso del agonismo CB1R en la membrana presináptica de una interneurona GABAérgica , la activación conduce a un efecto neto de aumento de actividad, mientras que la misma actividad en una neurona glutamatérgica conduce al efecto neto opuesto. De esta manera también se modula la liberación de otros neurotransmisores, en particular dopamina , dinorfina , oxitocina y vasopresina . [21]
Un pequeño estudio de seis consumidores de cannabis encontró una vida media muy variable de 32 ± 17 horas tras la administración intravenosa. [22] Al igual que el CBD, el CBN es metabolizado por las enzimas hepáticas CYP2C9 y CYP3A4 y, por lo tanto, la vida media es sensible a factores genéticos que afectan los niveles de estas enzimas. [23]
El CBN no figura en las listas establecidas por la Convención Única de las Naciones Unidas sobre Estupefacientes de 1961 ni en su Convención sobre Sustancias Psicotrópicas de 1971, [24] por lo que los países signatarios de estos tratados de control internacional de drogas no están obligados por estos tratados a controlar el CBN.
Según la Ley Agrícola de 2018, [25] los extractos de la planta Cannabis sativa L. , incluido el CBN, son legales según la ley federal de EE. UU. siempre que tengan una concentración de delta-9 tetrahidrocannabinol (THC) del 0,3 % o menos, [26 ] [27] aunque las ventas o posesión de CBN podrían potencialmente ser procesadas bajo la Ley Federal Análoga . [28]
