La variación antigénica o alteración antigénica se refiere al mecanismo por el cual un agente infeccioso como un protozoo , bacteria o virus altera las proteínas o carbohidratos en su superficie y así evita una respuesta inmune del huésped , lo que lo convierte en uno de los mecanismos de escape antigénico . Está relacionado con la variación de fase . La variación antigénica no solo permite al patógeno evitar la respuesta inmune en su huésped actual, sino que también permite la reinfección de huéspedes previamente infectados. La inmunidad a la reinfección se basa en el reconocimiento de los antígenos transportados por el patógeno, que son "recordados" por la respuesta inmune adquirida . Si el antígeno dominante del patógeno puede alterarse, el patógeno puede evadir el sistema inmune adquirido del huésped. La variación antigénica puede ocurrir alterando una variedad de moléculas de superficie, incluyendo proteínas y carbohidratos . La variación antigénica puede resultar de la conversión genética , [1] inversiones de ADN específicas del sitio, [2] hipermutación , [3] o recombinación de casetes de secuencia. [4] El resultado es que incluso una población clonal de patógenos expresa un fenotipo heterogéneo . [5] Muchas de las proteínas que se sabe que muestran variación antigénica o de fase están relacionadas con la virulencia . [6]
La variación antigénica en bacterias se demuestra mejor con especies del género Neisseria (más notablemente, Neisseria meningitidis y Neisseria gonorrhoeae , el gonococo); especies del género Streptococcus y Mycoplasma . Las especies de Neisseria varían sus pili ( polímeros proteicos compuestos de subunidades llamadas pilina que desempeñan un papel crítico en la adhesión bacteriana y estimulan una vigorosa respuesta inmune del huésped) y los estreptococos varían su proteína M.
En la bacteria Borrelia burgdorferi , causante de la enfermedad de Lyme , la lipoproteína de superficie VlsE puede sufrir una recombinación que da lugar a una diversidad antigénica. La bacteria lleva un plásmido que contiene quince casetes vls silenciosos y una copia funcional de vlsE . Los segmentos de los casetes silenciosos se recombinan con el gen vlsE, generando variantes del antígeno de la lipoproteína de superficie. [7]
La variación antigénica es utilizada por diversos parásitos protozoarios . Trypanosoma brucei y Plasmodium falciparum son algunos de los ejemplos mejor estudiados.
Trypanosoma brucei , el organismo que causa la enfermedad del sueño ,
Se replica extracelularmente en el torrente sanguíneo de los mamíferos infectados y está sujeto a numerosos mecanismos de defensa del huésped, incluidos el sistema del complemento y los sistemas inmunitarios innato y adaptativo . Para protegerse, el parásito se adorna con una capa densa y homogénea (~10^7 moléculas) de la glucoproteína de superficie variante (VSG).
En las primeras etapas de la invasión, la capa de VSG es suficiente para proteger al parásito de la detección inmunológica. El huésped finalmente identifica el VSG como un antígeno extraño y monta un ataque contra el microbio. Sin embargo, el genoma del parásito tiene más de 1.000 genes que codifican diferentes variantes de la proteína VSG, ubicadas en la porción subtelomérica de los cromosomas grandes o en los cromosomas intermedios. Estos genes VSG se activan por conversión génica en un orden jerárquico: los VSG teloméricos se activan primero, seguidos por los VSG de matriz y, finalmente, los VSG pseudogénicos. [8] Solo se expresa un VSG en un momento dado. Cada nuevo gen se cambia a su vez en un sitio de expresión VSG (ES). [9] Este proceso depende parcialmente de la recombinación homóloga del ADN, que está mediada en parte por la interacción del gen BRCA2 de T. brucei con RAD51 (sin embargo, este no es el único mecanismo posible, ya que las variantes de BRCA2 aún muestran algún cambio de VSG). [9]
Además de la recombinación homóloga, la regulación transcripcional también es importante en el cambio de antígeno, ya que T. brucei tiene múltiples sitios de expresión potenciales. Un nuevo VSG puede seleccionarse mediante la activación transcripcional de un ES previamente silencioso, o mediante la recombinación de una secuencia VSG en el ES activo (ver figura, "Mecanismos de cambio de VSG en T. brucei "). [8] Aunque los desencadenantes biológicos que resultan en el cambio de VSG no se conocen completamente, el modelo matemático sugiere que la aparición ordenada de diferentes variantes de VSG está controlada por al menos dos factores clave derivados del parásito: tasas de activación diferenciales del VSG del parásito y diferenciación del parásito dependiente de la densidad. [10] [11]
El Plasmodium falciparum , el principal agente etiológico de la malaria humana, tiene un ciclo de vida muy complejo que ocurre tanto en humanos como en mosquitos. Mientras está en el huésped humano, el parásito pasa la mayor parte de su ciclo de vida dentro de las células hepáticas y los eritrocitos (a diferencia de T. brucei que permanece extracelular). Como resultado de su nicho principalmente intracelular, las células huésped parasitadas que muestran proteínas del parásito deben modificarse para evitar su destrucción por las defensas inmunitarias del huésped. En el caso de Plasmodium falciparum , esto se logra a través de la proteína de membrana eritrocitaria 1 de Plasmodium falciparum (PfEMP1) de doble propósito. PfEMP1 está codificada por la diversa familia de genes conocida como la familia de genes var (aproximadamente 60 genes en total). La diversidad de la familia de genes aumenta aún más a través de una serie de mecanismos diferentes, incluido el intercambio de información genética en loci teloméricos, así como la recombinación meiótica. La proteína PfEMP1 sirve para secuestrar eritrocitos infectados de la destrucción esplénica a través de la adhesión al endotelio . Además, el parásito es capaz de evadir los mecanismos de defensa del huésped al cambiar el alelo var que se utiliza para codificar la proteína PfEMP1. [12] Al igual que T. brucei , cada parásito expresa múltiples copias de una proteína idéntica. Sin embargo, a diferencia de T. brucei , se cree que el mecanismo por el cual se produce el cambio de var en P. falciparum es puramente transcripcional. [13] Se ha demostrado que el cambio de var tiene lugar poco después de la invasión de un eritrocito por un parásito de P. falciparum . [14] El análisis de hibridación in situ fluorescente ha demostrado que la activación de los alelos var está relacionada con el posicionamiento alterado del material genético en áreas distintas "transcripcionalmente permisivas". [15]
Las distintas familias de virus tienen distintos niveles de capacidad para alterar sus genomas y engañar al sistema inmunológico para que no los reconozca. Algunos virus tienen genomas relativamente inmutables como los paramixovirus, mientras que otros, como el de la gripe, tienen genomas que cambian rápidamente, lo que inhibe nuestra capacidad de crear vacunas duraderas contra la enfermedad. Los virus en general tienen una tasa de mutación de sus genomas mucho más rápida que las células humanas o bacterianas. En general, los virus con genomas más cortos tienen tasas de mutación más rápidas que los genomas más largos, ya que tienen una tasa de replicación más rápida. [16] Clásicamente, se pensaba que los virus con un genoma de ARN siempre tenían una tasa más rápida de variación antigénica que aquellos con un genoma de ADN porque la ARN polimerasa carece de un mecanismo para verificar errores en la traducción, pero el trabajo reciente de Duffy et al. muestra que algunos virus de ADN tienen las mismas tasas altas de variación antigénica que sus contrapartes de ARN. [16] La variación antigénica dentro de los virus se puede clasificar en 6 categorías diferentes llamadas deriva antigénica , cambio , ruptura, elevación, tamizado y regalo [ cita requerida ]
Las propiedades antigénicas de los virus de la gripe están determinadas tanto por la hemaglutinina como por la neuraminidasa . Las proteasas específicas del huésped escinden el péptido único HA en dos subunidades HA1 y HA2. El virus se vuelve altamente virulento si los aminoácidos en los sitios de escisión son lipofílicos. La presión de selección en el entorno selecciona cambios antigénicos en los determinantes antigénicos de HA, que incluyen lugares que experimentan evolución adaptativa y en ubicaciones antigénicas que experimentan sustituciones, lo que finalmente resulta en cambios en la antigenicidad del virus. La glicosilación de HA no se correlaciona ni con la antigenicidad ni con la presión de selección. [19] La variación antigénica puede clasificarse en dos tipos, la deriva antigénica que resulta de un cambio en unos pocos aminoácidos y el cambio antigénico que es el resultado de la adquisición de nuevas proteínas estructurales. Se necesita una nueva vacuna cada año porque el virus de la gripe tiene la capacidad de sufrir una deriva antigénica. El cambio antigénico ocurre periódicamente cuando los genes para las proteínas estructurales se adquieren de otros huéspedes animales, lo que resulta en un cambio dramático repentino en el genoma viral. La recombinación entre segmentos que codifican la hemaglutinina y la neuraminidasa de segmentos del virus de la gripe aviar y humana ha dado lugar a epidemias de gripe de alcance mundial llamadas pandemias, como la gripe asiática de 1957, cuando se adquirieron 3 genes de virus aviares euroasiáticos y se recombinaron con 5 segmentos de genes de las cepas humanas circulantes. Otro ejemplo es la gripe de Hong Kong de 1968, en la que se adquirieron 2 genes de virus aviares euroasiáticos mediante recombinación con los 6 segmentos de genes de las cepas humanas circulantes.
Después de la vacunación, las células plasmáticas secretoras de anticuerpos IgG+ (ASC) aumentan rápidamente y alcanzan un nivel máximo el día 7 antes de volver a un nivel mínimo el día 14. Las células B de memoria específicas de la gripe alcanzan su máximo entre el día 14 y el 21. Los anticuerpos secretados son específicos del virus de la vacuna. Además, la mayoría de los anticuerpos monoclonales aislados tienen afinidades de unión contra la HA y el resto demuestra afinidad contra la NA, la nucleoproteína (NP) y otros antígenos. Estos anticuerpos monoclonales humanos de alta afinidad se pueden producir dentro de un mes después de la vacunación y, debido a su origen humano, tendrán muy pocos efectos secundarios relacionados con los anticuerpos en los seres humanos, si es que tienen alguno. Potencialmente, se pueden utilizar para desarrollar una terapia pasiva con anticuerpos contra la transmisión del virus de la gripe.
La capacidad de un anticuerpo antiviral para inhibir la hemaglutinación se puede medir y utilizar para generar un mapa bidimensional mediante un proceso llamado cartografía antigénica, de modo que se pueda visualizar la evolución antigénica. Estos mapas pueden mostrar cómo los cambios en los aminoácidos pueden alterar la unión de un anticuerpo a la partícula viral y ayudar a analizar el patrón de evolución genética y antigénica. Hallazgos recientes muestran que, como resultado de la variación antigénica impulsada por anticuerpos en un dominio del sitio Sa de la hemaglutinina H1, puede producirse una mutación compensatoria en NA que conduzca a una variación antigénica de NA. Como consecuencia, se desarrolla resistencia a los fármacos inhibidores de NA. Este fenómeno puede enmascarar la evolución de la NA en la naturaleza porque la resistencia a los inhibidores de NA podría deberse a un escape de HA impulsado por anticuerpos. [20]
El mayor desafío para controlar la infección por VIH-1 a largo plazo es el escape inmunológico. La medida y la frecuencia con la que un alelo HLA específico atacará un epítopo difiere de una persona a otra. Además, como consecuencia de la inmunodominancia, la respuesta de CTL de un individuo se limita a unos pocos epítopos de un alelo HLA específico, aunque se expresan seis alelos HLA de clase 1. Aunque la respuesta de CTL en la fase aguda se dirige contra un número limitado de epítopos, el repertorio epitópico aumenta con el tiempo debido al escape viral. Además, la coevolución de aminoácidos es un problema difícil que necesita ser abordado. Por ejemplo, una sustitución en un sitio particular da como resultado una mutación secundaria o compensatoria en otro sitio. Un descubrimiento invaluable fue que cuando se aplica una presión selectiva, se puede predecir el patrón de evolución del VIH-1. En individuos que expresan un alelo protector HLA B*27, la primera mutación que ocurre en el epítopo Gag KK10 es en la posición 6 de una L a una M y después de varios años hay un cambio en la posición 2 de una R a una K. Por lo tanto, el conocimiento de la predictibilidad de las vías de escape puede utilizarse para diseñar inmunógenos. [21] La región gp120 de la proteína Env del VIH-1 que contacta con CD4 , su receptor primario, está funcionalmente conservada y es vulnerable a anticuerpos neutralizantes como el anticuerpo monoclonal b12. Hallazgos recientes muestran que la resistencia a la neutralización por b12 fue el resultado de sustituciones que residían en la región proximal a la superficie de contacto de CD4. De esta manera, el virus evade la neutralización por b12 sin afectar su unión a CD4. [22]
Flaviviridae es una familia de virus que abarca virus bien conocidos como el virus del Nilo Occidental y el virus del Dengue . El género Flavivirus tiene una proteína de envoltura prototípica (proteína E) en su superficie que sirve como objetivo para los anticuerpos neutralizantes del virus. La proteína E desempeña un papel en la unión al receptor y podría desempeñar un papel en la evasión del sistema inmunológico del huésped. Tiene tres dominios antigénicos principales, a saber, A, B y C, que corresponden a los tres dominios estructurales II, III e I. El dominio estructural III es un supuesto dominio de unión al receptor y los anticuerpos contra él neutralizan la infectividad de los flavivirus. Las mutaciones que conducen a diferencias antigénicas se pueden rastrear hasta la naturaleza bioquímica de las sustituciones de aminoácidos, así como la ubicación de la mutación en el dominio III. Por ejemplo, las sustituciones en diferentes aminoácidos dan como resultado distintos niveles de neutralización por anticuerpos. Si la mutación en un aminoácido crítico puede alterar drásticamente la neutralización por anticuerpos, entonces las vacunas y los ensayos de diagnóstico del VNO se vuelven difíciles de confiar. Otros flavivirus que causan dengue, lepra y fiebre amarilla escapan a la neutralización de anticuerpos a través de mutaciones en el dominio III de la proteína E. [23] [24]
